Un nouveau traitement possible contre les métastases cérébrales

Notre corps dispose d’un mécanisme pour détruire tout ce qui l’attaque, qu’il s’agisse de virus, de bactéries ou de cellules cancéreuses : le système immunitaire. Le cancer prolifère lorsque les cellules tumorales trompent ce système, l’empêchant de s’activer contre elles. L’immunothérapie anticancéreuse utilise des médicaments visant à prévenir ce blocage du système immunitaire par les cellules cancéreuses, mais l’immunothérapie ne fonctionne pas toujours.

Dans le cas de métastases cérébrales, c’est-à-dire lorsque la tumeur apparue dans un organe se propage au cerveau, des immunothérapies ont été tentées, avec des résultats mitigés.

“Les métastases cérébrales posent un problème clinique sérieux”, explique Manuel Valiente, chef du groupe Métastases cérébrales au Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) d’Espagne et directeur d’une nouvelle étude sur le sujet. « Les patients présentant des métastases cérébrales avancées, c’est-à-dire ceux qui perçoivent déjà les symptômes des métastases, ne répondent pas bien à l’immunothérapie. Mais, en outre, il arrive de plus en plus fréquemment que des patients qui ont bien répondu à l’immunothérapie rechutent, et cela est souvent dû à de nouvelles métastases dans le cerveau. »

Autrement dit, l’immunothérapie avec des anticorps bloquants ne semble pas être le système optimal contre les métastases cérébrales. Une cause possible est l’existence de la barrière hémato-encéphalique, un type de membrane perméable qui filtre le sang qui pénètre dans le cerveau pour le défendre des agents toxiques. Mais cette barrière vasculaire rend également difficile l’entrée des anticorps utilisés en immunothérapie. Sans anticorps, l’immunothérapie ne fonctionne pas.

Des astrocytes qui prennent parti pour le cancer

Le groupe CNIO propose aujourd’hui une hypothèse très innovante pour lutter contre ce problème.

« Nous avons découvert – explique Neibla Priego du CNIO, première signataire de l’étude – qu’un type de cellules cérébrales appelées astrocytes agissent comme immunomodulateurs, c’est-à-dire qu’elles interagissent avec le système immunitaire du cerveau et, en cas de métastases cérébrales. ils abusent de cette fonction parce qu’ils sont influencés par la tumeur.

Pervertis par le cancer, les astrocytes prennent le parti des cellules tumorales en cas de métastases cérébrales. L’interaction des astrocytes avec le système immunitaire, qui devrait être un processus normal d’immunomodulation, devient un mécanisme qui alimente le cancer, car les astrocytes rendent difficile le travail des cellules défensives et les empêchent de tuer les cellules tumorales.

Cellules autour d’une métastase cérébrale chez un modèle animal : plusieurs cellules cérébrales (astrocytes, en blanc) entourent une cellule du système immunitaire (lymphocyte, en vert). Certains d’entre eux ont commencé à activer le facteur inducteur de la molécule TIMP1 (en rouge), ce qui leur permettra de désactiver l’action du lymphocyte contre les cellules tumorales. (Image : CNIO)

Un biomarqueur de métastases contre lequel l’immunothérapie ne fonctionnera pas

Le groupe CNIO a identifié une molécule clé dans le processus, appelée TIMP1. “Les astrocytes protumoraux produisent TIMP1, et cette protéine participe à la désactivation des cellules défensives qui devraient tuer les cellules cancéreuses”, explique Priego.

Une fois démontré que cette molécule, TIMP1, agit sur les cellules du système immunitaire et les rend plus inefficaces, l’équipe du CNIO propose de l’utiliser comme biomarqueur pour détecter les métastases cérébrales affectées par ce mécanisme d’immunosuppression.

“TIMP1 est un bon biomarqueur, car chez les patients présentant des métastases cérébrales, il est sécrété en quantités nettement plus élevées dans le liquide céphalo-rachidien”, explique Priego.

Médicament en essai contre les astrocytes pro-tumoraux

L’étude va plus loin. Le groupe de Manuel Valiente propose une alternative thérapeutique ciblant les astrocytes : l’utilisation combinée de l’immunothérapie avec des inhibiteurs qui empêchent la production de la molécule TIMP1.

«Il existe un médicament appelé silibinine, qui a déjà été utilisé à des fins compassionnelles, qui inhibe la production de la molécule TIMP», explique Valiente. « Un essai clinique est déjà en cours pour tester son efficacité thérapeutique dans les métastases cérébrales. Nous espérons avoir les résultats en 2025. »

L’objectif est de combiner l’inhibition de TIMP1 avec l’immunothérapie traditionnelle, « ce qui augmenterait la puissance de la stratégie thérapeutique et faciliterait son intégration dans les protocoles cliniques », explique Valiente.

Avancement des connaissances de base

Ce chercheur souligne également l’autre intérêt de ces travaux : révéler le rôle des astrocytes dans la maladie, démasquer leur hétérogénéité et permettre ainsi de s’attaquer uniquement aux sous-types d’astrocytes ayant une fonction altérée et négative pour le patient. « Jusqu’à présent, les astrocytes n’étaient pas considérés comme des immunomodulateurs, ni dans les études générales ni, bien sûr, en relation avec les tumeurs cérébrales. Notre recherche n’est pas seulement innovante d’un point de vue clinique, elle est également très innovante pour l’avancement des connaissances scientifiques », souligne Valiente.

L’étude s’intitule « TIMP1 médie l’immunosuppression locale dépendante des astrocytes dans les métastases cérébrales agissant sur les lymphocytes T CD8+ infiltrants ». Et cela a été publié dans la revue académique Cancer Discovery. (Source : CNIO)