Une étude menée par l’UCLA a fourni un aperçu sans précédent de la façon dont la régulation des gènes évolue au cours du développement du cerveau humain, montrant comment la structure 3D de la chromatine – ADN et protéines – joue un rôle essentiel. Ces travaux offrent de nouvelles perspectives sur la façon dont le développement précoce du cerveau façonne la santé mentale tout au long de la vie.
L’étude, publié dans Naturea été dirigé par le Dr Chongyuan Luo de l’UCLA et le Dr Mercedes Paredes de l’UC San Francisco, en collaboration avec des chercheurs du Salk Institute, de l’UC San Diego et de l’Université nationale de Séoul. Il a créé la première carte de modification de l’ADN dans l’hippocampe et le cortex préfrontal – deux régions du cerveau essentielles à l’apprentissage, à la mémoire et à la régulation émotionnelle. Ces zones sont également fréquemment impliquées dans des troubles comme l’autisme et la schizophrénie.
Les chercheurs espèrent que la ressource de données, qu’ils ont rendue publique via un plateforme en ligne, sera un outil précieux que les scientifiques pourront utiliser pour relier les variantes génétiques associées à ces conditions aux gènes, aux cellules et aux périodes de développement les plus sensibles à leurs effets.
“Les troubles neuropsychiatriques, même ceux apparaissant à l’âge adulte, proviennent souvent de facteurs génétiques perturbant le développement précoce du cerveau”, a déclaré Luo, membre du centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches de l’UCLA. “Notre carte offre une base de référence à comparer avec les études génétiques sur les cerveaux malades et à identifier quand et où les changements moléculaires se produisent.”
Pour produire la carte, l’équipe de recherche a utilisé une approche de séquençage de pointe que Luo a développée et mise à l’échelle avec le soutien du Noyau de cytométrie en flux du centre de recherche sur les cellules souches de l’UCLA appelé capture de conformation de méthyle-seq et de chromatine à noyau unique, ou snm3C-seq.
Cette technique permet aux chercheurs d’analyser simultanément deux mécanismes épigénétiques qui contrôlent l’expression des gènes sur une seule cellule : les modifications chimiques de l’ADN connues sous le nom de méthylation et la conformation de la chromatine, la structure 3D de la manière dont les chromosomes sont étroitement repliés pour s’insérer dans les noyaux.
Comprendre comment ces deux éléments régulateurs agissent sur les gènes qui affectent le développement est une étape cruciale pour comprendre comment les erreurs dans ce processus conduisent à des troubles neuropsychiatriques.
“La grande majorité des variantes pathogènes que nous avons identifiées sont situées entre des gènes sur le chromosome, il est donc difficile de savoir quels gènes elles régulent”, a déclaré Luo, qui est également professeur adjoint de génétique humaine à la David Geffen School of. Médecine à l’UCLA. “En étudiant comment l’ADN est replié à l’intérieur des cellules individuelles, nous pouvons voir où les variantes génétiques se connectent à certains gènes, ce qui peut nous aider à identifier les types de cellules et les périodes de développement les plus vulnérables à ces conditions.”
Par exemple, les troubles du spectre autistique sont couramment diagnostiqués chez les enfants âgés de 2 ans et plus. Cependant, si les chercheurs parviennent à mieux comprendre le risque génétique de l’autisme et son impact sur le développement, ils pourront potentiellement développer des stratégies d’intervention pour aider à atténuer les symptômes de l’autisme, comme les problèmes de communication, pendant le développement du cerveau.
L’équipe de recherche a analysé plus de 53 000 cellules cérébrales provenant de donneurs allant du milieu de la gestation à l’âge adulte, révélant des changements significatifs dans la régulation des gènes au cours des fenêtres de développement critiques. En capturant un si large spectre de phases de développement, les chercheurs ont pu dresser un tableau remarquablement complet du recâblage génétique massif qui se produit à des moments critiques du développement du cerveau humain.
L’une des périodes les plus dynamiques se situe à mi-chemin de la grossesse. À ce stade, les cellules souches neurales appelées gliales radiales, qui ont produit des milliards de neurones au cours des premier et deuxième trimestres, cessent de produire des neurones et commencent à générer des cellules gliales, qui soutiennent et protègent les neurones. Dans le même temps, les neurones nouvellement formés mûrissent, acquérant les caractéristiques dont ils ont besoin pour remplir des fonctions spécifiques et formant les connexions synaptiques qui leur permettent de communiquer.
“Notre étude aborde la relation complexe entre l’organisation de l’ADN et l’expression des gènes dans le développement du cerveau humain à des âges généralement non interrogés : le troisième trimestre et la petite enfance”, a déclaré Paredes, professeur agrégé de neurologie à l’UCSF. “Les liens que nous avons identifiés dans différents types de cellules grâce à ce travail pourraient résoudre les défis actuels liés à l’identification de facteurs de risque génétiques significatifs pour les maladies neurodéveloppementales et neuropsychiatriques.”
Les résultats ont également des implications pour l’amélioration des modèles basés sur les cellules souches, tels que les organoïdes cérébraux, utilisés pour étudier le développement et les maladies du cerveau. La nouvelle carte offre une référence aux scientifiques pour garantir que ces modèles reproduisent avec précision le développement du cerveau humain.
« Cultiver un cerveau humain en bonne santé est un exploit formidable », déclare le co-auteur, le Dr Joseph Ecker, professeur au Salk Institute et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. “Notre étude établit une base de données importante qui capture les principaux changements épigénétiques qui se produisent au cours du développement du cerveau, nous rapprochant ainsi de la compréhension de l’endroit et du moment où surviennent des échecs dans ce développement pouvant conduire à des troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme.”
Référence:
Heffel MG, Zhou J, Zhang Y et coll. Dynamique multi-omique 3D temporellement distincte dans le cerveau humain en développement. Nature. 2024. est ce que je: 10.1038/s41586-024-08030-7
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