Les complications cardiovasculaires de Progeria pourraient être traitées grâce à une nouvelle découverte de protéines

Les résultats d’une étude menée par l’Université du Maryland (UMD) pourraient indiquer de nouvelles approches thérapeutiques améliorées pour le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS), une maladie génétique rare qui provoque un vieillissement accéléré chez les enfants et pour laquelle il n’existe aucun remède connu. .

Des chercheurs du laboratoire de biologie cellulaire et de génétique moléculaire de l’UMD, professeur Kan Cao, PhD, en collaboration avec des scientifiques des National Institutes of Health (NIH) et de l’Université Duke, ont identifié une protéine, l’angiopoïétine-2 (Ang2), liée au système cardiovasculaire. santé de modèles animaux atteints de progeria, et qui pourraient avoir un intérêt pour la thérapie humaine. L’insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux sont les causes de décès les plus courantes chez les personnes atteintes de HGPS, dont l’espérance de vie se situe généralement entre 6 et 20 ans.

Vakili est le premier auteur de l’article publié par les chercheurs dans Cellule vieillissanteintitulé «Angiopoïétine-2 inverse le dysfonctionnement des cellules endothéliales dans le système vasculaire de la progéria“, dans lequel ils ont conclu: “Notre enquête démontre une nouvelle fonction de l’Ang2 ou de ses agonistes en tant que traitement potentiel pour le HGPS.”

L’HGPS est un trouble rare du vieillissement prématuré chez les enfants, provoqué par une mutation ponctuelle du gène de la lamine A, LMNA, qui, dans sa forme normale, produit la protéine lamine, mais qui, lorsqu’il est muté dans l’HGPS, donne une forme toxique de lamine A appelée progérine.

Une image confocale de l’aorte de souris de type sauvage colorée avec la lamine humaine A/C (vert), Ang2 (rouge) et le noyau (bleu). [Image courtesy of Sahar Vakili/UMD]Les cellules endothéliales tapissent le système vasculaire du corps, y compris le cœur, et contrôlent les substances entrant et sortant de la circulation sanguine. Un dysfonctionnement des cellules endothéliales peut entraîner diverses affections, notamment des maladies cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux, des caillots sanguins et l’athérosclérose (accumulation de plaque dans les artères). “Les communications entre cellules endothéliales sont importantes dans le développement du système vasculaire et leurs perturbations contribuent à la pathologie cardiovasculaire”, a poursuivi l’équipe. “Cependant, on ne sait pas exactement comment la progérine interfère avec de telles communications conduisant à un dysfonctionnement vasculaire.”

Les résultats de leurs recherches collectives, y compris des études sur un modèle murin de HGPS, ont découvert que l’angiopoïétine-2, une protéine qui régule la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et le flux de substances à travers les parois des vaisseaux sanguins, est considérablement altérée chez les individus atteints de progéria, affectant la fonction globale de leurs cellules endothéliales.

Modèle de travail proposé. L’accumulation de progérine induit un stress, conduisant à une atténuation de l’expression et de la sécrétion d’Ang2 et de son effecteur en aval. L’activation du récepteur Tie2 induite par Ang2 active les voies de signalisation AKT, ce qui améliore la production de NO de HGPS EC, l’angiogenèse, la survie, la migration et le sécrétome. [Image courtesy of Sahar Vakili/UMD.]Les travaux ont identifié Ang2 comme une molécule de signalisation régulée négativement dans le HGPS et ont montré que l’ARNm et la protéine Ang2 étaient régulés négativement dans les aortes du modèle murin HGPS. Les chercheurs ont également découvert qu’ils pouvaient utiliser Ang2 pour « sauver » les cellules endothéliales, améliorant ainsi leur santé malgré un dysfonctionnement dû au HGPS. Ang2 a amélioré la formation de vaisseaux sanguins, la migration cellulaire normalisée et les niveaux d’oxyde nitrique restaurés, qui sont cruciaux pour un système vasculaire sain, en activant l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS). “Le traitement Ang2 améliore également la signalisation des cellules endothéliales vers les cellules musculaires lisses vasculaires, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’un traitement potentiel pour les dysfonctionnements vasculaires du HGPS”, a déclaré Vakili.

“L’ajout d’Ang2 aux EC HGPS sauve la vasculogenèse, normalise la migration des cellules endothéliales et l’expression des gènes, et rétablit la biodisponibilité de l’oxyde nitrique grâce à l’activation d’eNOS”, a écrit l’équipe. « De plus, l’ajout d’Ang2 inverse les effets paracrines défavorables des CE HGPS sur les cellules musculaires lisses vasculaires. » Pour conclure, ils ont déclaré : « … les améliorations remarquables des CE HGPS après un seul traitement avec Ang2 suggèrent collectivement que ce facteur de croissance pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour traiter les maladies vasculaires dans le HGPS. »

Les traitements actuels du HGPS peuvent aider à réduire le risque de complications mortelles comme les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, mais ils ne ciblent pas la maladie sous-jacente. Cao a expliqué qu’il est peu probable que leurs recherches offrent un remède définitif à la progéria, mais qu’elles pourraient faire gagner plus de temps aux patients en améliorant leur santé par d’autres moyens.

“Bien qu’Ang2 ne possède que des récepteurs sur les cellules endothéliales, il peut avoir un impact bénéfique plus large sur d’autres types de tissus au-delà des systèmes cardiovasculaires, tels que les tissus osseux et adipeux, car les vaisseaux sanguins sont essentiels à notre corps pour transporter les nutriments, l’oxygène et les déchets. ” a déclaré Cao, qui a commencé à étudier la progéria pendant son postdoctorat en 2005, deux ans seulement après la découverte de la cause de la progéria.

Tandis que les travaux se poursuivent, Cao est convaincu que chaque nouvelle étude rapprochera les chercheurs de l’identification d’un remède. “Nous nous rapprochons vraiment d’un remède contre la progéria”, a-t-elle déclaré. « En termes de recherche, nous travaillons dur et je vois la lumière au bout du tunnel. »

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