Les radiothérapies contre le cancer s’accompagnent souvent effets secondaires comme la fatigue, la perte de cheveux, les nausées et les irritations cutanées, car lorsque les ondes traversent le corps, elles affectent toutes les cellules qu’elles transmettent avant d’atteindre les cellules cancéreuses. Malgré cela, les radiations sont toujours utilisées parce qu’elles sont tout simplement efficaces pour traiter certains cancers. Cependant, plusieurs entreprises cherchent à Conjugués anticorps-médicament radiomarqués (rADC) pour contourner ces effets secondaires et délivrer des radiations uniquement aux cellules cancéreuses sans affecter les cellules saines, accélérer les temps de traitement et permettre des doses plus faibles que les thérapies traditionnelles.
« Nous sommes toujours dans une position où seuls deux produits radiothérapeutiques ont été approuvés à l’heure actuelle dans le cadre de cette renaissance des produits radiopharmaceutiques », a déclaré Lana Janes, cofondatrice et directrice de l’exploitation du développeur de rADC, Abdera. Ces deux-là sont ceux de Novartis Sous la pluie et Lutatherapetites molécules radiomarquées approuvées pour traiter respectivement des types spécifiques de cancer de la prostate et de tumeur neuroendocrine. Désireuses de combler cette lacune, les grandes sociétés pharmaceutiques dépensent des milliards pour engloutir les biotechnologies dotées d’actifs radiopharmaceutiques à un stade précoce, tandis que d’autres sociétés font progresser le développement clinique des rADC, une catégorie de radioimmunothérapies qui n’a pas encore reçu sa première approbation par la FDA.
Les ADC sont testés comme traitements anticancéreux depuis des décennies, stimulés par le concept de la solution miracle. proposé au début des années 1900. Les ADC sont essentiellement des anticorps liés à un médicament de choix, en l’occurrence des radio-isotopes. “L’avenir des ADC consiste en fait à expérimenter de nouvelles charges utiles”, a déclaré Chris Bardon, co-directeur de MPM BioImpact.
Liés par des chélateurs, les radio-isotopes se concentrent sur les cellules cancéreuses ou tumorales grâce à des anticorps qui se fixent sur des récepteurs à la surface des cellules. Une fois absorbés par les cellules, les radio-isotopes sont libérés des chélateurs et sont libres d’exercer leurs pouvoirs destructeurs. En libérant le radio-isotope uniquement dans les cellules cibles et nulle part ailleurs, les développeurs de médicaments espèrent que les rADC amélioreront considérablement les effets secondaires associés à la radiothérapie traditionnelle et accéléreront le traitement.
Les premières radioimmunothérapies contre le cancer ont été approuvé au début des années 2000 pour le lymphome non hodgkinien, mais n’étaient pas préférés aux schémas de chimiothérapie existants. Depuis lors, cependant, de nombreux rADC contenant, entre autres, des isotopes d’actinium, de lutécium et d’iode, ont été développés et testés dans le cadre d’essais cliniques. Les entreprises travaillant sur ces médicaments comprennent Télix Pharmaceuticals, Actinium Pharmaceuticals, Convergent Therapeutics, Abdera Therapeutics, Bayer et Fusion Pharmaceuticals, qui font tous progresser les candidats rADC au stade clinique dans des conditions telles que le cancer de la prostate et du sein. “Nous considérons vraiment cela comme une modalité émergente qui fait partie de la boîte à outils d’un oncologue”, a déclaré Janes.
Traiter les cancers avec les rADC
L’année dernière, Telix a commencé un essai de phase III visant à évaluer les risques et les bénéfices de son principal candidat ADC marqué au 177lutetium pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. UN deuxième est en préparation. Le médicament, appelé TLX591, contient un anticorps qui cible l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA), un marqueur des cellules cancéreuses de la prostate. En apportant du lutétium radioactif directement aux cellules cancéreuses, il a été démontré dans les résultats intermédiaires de phase I que le TLX591 réduire niveaux d’antigène prostatique spécifique (PSA) chez les patients, un indicateur de l’activité anticancéreuse. Les essais de phase III devraient s’achever en 2028 et Telix a d’autres candidats en préparation pour cancer du rein métastatique (177Lu), glioblastome (131iode) et conditionnement de la moelle osseuse (90yttrium).
L’anticorps qui a finalement fait partie du TLX591 a été créé pour la première fois par Neil Bander, professeur émérite d’urologie à l’Université Weill Cornell et l’un des fondateurs de Convergent Therapeutics, un autre acteur de premier plan dans le domaine des ADC. Le candidat cancer de la prostate à base de lutétium de Convergent, CONV01-α, également réduit Niveaux de PSA dans les essais de phase I/II. CONV01-α utilise le même anticorps que TLX591, bien que Telix prétende avoir modifié sa version, a déclaré Shankar Vallabhajosula, vice-président des sciences radiopharmaceutiques à Convergent et professeur émérite de radiochimie et radiopharmacie à Weill Cornell.
Vallabhajosula faisait partie des efforts initiaux visant à comprendre le potentiel thérapeutique de l’anticorps à partir de la fin des années 1990. Travaillant dans le domaine de la radiochimie depuis près de 50 ans, Vallabhajosula apprécie la précision des médicaments d’aujourd’hui, qui peut être quantifiée jusqu’au nombre d’atomes radioactifs par unité d’anticorps. Cette précision, associée à une banque d’agents chélateurs facilement disponibles et bien caractérisés, a alimenté l’augmentation du nombre de rADC, a-t-il déclaré.
Surmonter les obstacles à l’approvisionnement et à la livraison
Malgré la précision et la promesse des rADC, travailler avec des matières radioactives comporte des défis uniques. Un problème clé est d’assurer un approvisionnement régulier et fiable en matières radioactives, ce qui constitue un problème compte tenu des demi-vies généralement courtes, allant de quelques jours (actinium) à quelques heures (plomb). En raison de cette contrainte de temps, les radio-isotopes sont soit fabriqués, soit obtenus à la demande et ne peuvent pas être stockés longtemps même après les avoir conjugués aux anticorps, a expliqué Janes. Elle est toutefois optimiste quant au fait que les capacités augmenteront à mesure que davantage d’essais cliniques seront approuvés.
“Le nombre de fabricants sous contrat capables de fabriquer ces médicaments et de les fournir aux sites cliniques à temps a augmenté, ainsi que le nombre d’organismes de recherche sous contrat capables de travailler avec ce type de produits phares”, a déclaré Janes. BioEspace.
Une fois qu’un rADC est créé, se pose la question des essais cliniques et des approbations réglementaires. La FDA dispose d’un pipeline bien établi d’agents radiothérapeutiques, mais elle a souvent besoin d’informations sur la dosimétrie humaine pour comprendre la quantité de rayonnement absorbée dans divers tissus du corps, a déclaré Vallabhajosula, car rien de ce qui résulte des modèles animaux ne peut se traduire par des humains. “Les patients ne sont pas à l’aise si vous les utilisez comme cobayes uniquement à des fins de dosimétrie”, a-t-il déclaré.
Du côté des patients, un défi persistant a été le taux d’attrition d’un ADC une fois qu’il pénètre dans l’organisme. Malgré des décennies d’ingénierie et de mise au point d’anticorps, de chélateurs et de lieurs, pas plus de 2 à 3 % d’un ADC injecté atteint le tissu cible, a déclaré Vallabhajousula. Bardon a souligné ce problème en mettant en garde : « Cela fait partie du problème de choisir les gagnants avant de générer des données cliniques. »
Malgré tout, les patients réagissent aux traitements expérimentaux et les entreprises vont de l’avant. « Les données cliniques nous disent que les choses fonctionnent, produisent un effet thérapeutique et que la toxicité n’est pas scandaleuse. C’est ce qui donne de l’espoir », a déclaré Vallabhajosula. Complétés par des plateformes de sociétés comme Abdera et Actinium Pharmaceuticals, les chercheurs peuvent espérer surmonter les anciens obstacles, a déclaré Janes. «Nous soutenons tous le succès de chacun.»
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