Bien que l’équipe reconnaisse que leurs développements en sont encore à leurs débuts, ils suggèrent que leur approche pourrait conduire à de nouveaux traitements pour les patients atteints de cancer présentant des mutations HER2, qui présentent des effets secondaires minimes. “Nous avons décidé de créer un anticorps capable de reconnaître un seul changement dans les 600 éléments constitutifs des acides aminés qui constituent la partie exposée de la protéine HER2, ce qui, selon la sagesse conventionnelle, est très difficile”, a déclaré Shohei Koide, PhD, professeur au département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de la NYU Grossman School of Medicine et membre du Perlmutter Cancer Center. “Le fait que nous ayons pu détecter si clairement la différence entre un seul acide aminé a été une surprise.”
Koide est l’auteur principal de l’étude publiée par l’équipe dans Nature Chimique Biologie. Dans leur rapport, intitulé «Ciblage sélectif des mutations de points chauds oncogènes du domaine extracellulaire HER2“, ont conclu les enquêteurs, “Ces résultats valident les mutations HER2 ECD en tant que cibles thérapeutiques exploitables et offrent des candidats prometteurs pour le développement clinique.”
« Le ciblage sélectif des cancers reste un défi important dans la découverte de médicaments contre le cancer », ont noté les auteurs. Et pour certaines protéines, un simple changement, ou mutation, dans les instructions de l’ADN peut suffire à faire pencher la balance entre un fonctionnement normal et la cause du cancer. Cependant, même si elles peuvent être oncogènes, ces protéines légèrement mutées peuvent encore ressembler si étroitement à leurs versions normales que les traitements conçus pour cibler les mutants pourraient également nuire aux cellules saines. Les études génomiques du cancer ont identifié de nombreuses mutations oncogènes, qui peuvent représenter des antigènes spécifiques de la tumeur et, en particulier celles situées dans la région extracellulaire d’une protéine de surface cellulaire, représentent des « cibles attrayantes pour les thérapies à base d’anticorps ». Cependant, l’équipe a poursuivi : « il existe une rareté plutôt surprenante de traitements sélectifs contre les mutations oncogènes des antigènes de surface cellulaire. Une des raisons de cette sous-exploration pourrait être le défi de reconnaître sélectivement une mutation oncogène tout en épargnant son homologue de type sauvage (WT).
Les études de Koide et al tournent autour de HER2, une protéine présente à la surface de nombreux types de cellules et qui active les voies de signalisation qui contrôlent la croissance cellulaire. Cela peut provoquer le cancer lorsqu’un seul échange d’acides aminés verrouille la protéine en mode « toujours actif », ce qui provoque à son tour la division et la multiplication incontrôlable des cellules. « Parmi les mutations hyperactivatrices identifiées, S310F et S310Y sont les mutations « hotspot » les plus courantes trouvées dans le domaine extracellulaire HER2 (ECD) trouvé dans plusieurs types de cancer », a expliqué l’équipe.
Le cancer peut également survenir lorsque des cellules fabriquent accidentellement des copies supplémentaires des instructions ADN qui codent pour la version normale de HER2 et expriment des niveaux plus élevés de protéine à leur surface. Il existe quelques thérapies approuvées par la FDA, notamment le trastuzumab et le pertuzumab, qui peuvent traiter ce type de cancer, mais ces thérapies fonctionnent toutes au niveau de HER2 à la surface des cellules, où seuls de faibles niveaux de la version mutée de HER2 se produisent. “Cela signifie que nous ne pouvons pas marquer les cellules cancéreuses simplement en examinant les niveaux de HER2”, a déclaré Koide, qui est également directeur des produits biologiques anticancéreux à NYU Langone. De plus, étant donné que certains traitements approuvés ne peuvent pas faire la différence entre HER2 mutant et HER2 normal, ils sont plus susceptibles de nuire aux cellules saines exprimant HER2 normal.
Les chercheurs ont exploité une nouvelle technique d’ingénierie protéique pour développer des anticorps qui reconnaissent uniquement le mutant HER2. « Il est généralement difficile de développer un anticorps qui reconnaît une mutation ponctuelle avec une sélectivité élevée », ont-ils noté. « Nous démontrons ici la faisabilité de développer des anticorps capables de reconnaître une mutation ponctuelle unique dans le contexte d’un antigène volumineux, grâce à une stratégie de tri de bibliothèques soigneusement conçue et à une approche d’ingénierie itérative guidée par la structure. »
En utilisant un processus qui imite le développement naturel des anticorps, les chercheurs ont soumis les anticorps à plusieurs cycles de mutation et de sélection, recherchant des variantes reconnaissant le mutant HER2 mais pas la version normale. En prenant des images atomiques avec un microscope cryoélectronique, l’équipe a vu comment leurs nouveaux anticorps interagissaient spatialement avec HER2 (empêchaient deux molécules HER2 d’interagir pour signaler), ce qui leur permettait d’affiner continuellement leurs conceptions d’anticorps.
La capacité de reconnaître sélectivement le mutant HER2 représentait un aspect du développement d’un traitement efficace contre le cancer. Les anticorps doivent également collaborer avec le système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses. Un défi particulier se pose lorsque les cellules cancéreuses n’ont à leur surface qu’un petit nombre de HER2 mutants auxquels un anticorps peut se fixer.
Pour relever ce défi, les chercheurs ont converti leur anticorps en un engageur de cellules T bispécifiques, une molécule dans laquelle l’anticorps ciblant la protéine mutante est fusionné à un autre anticorps qui se lie aux cellules immunitaires appelées cellules T et les active. Une extrémité de l’anticorps adhère au mutant HER2 sur une cellule cancéreuse, tandis que l’autre déclenche la destruction de la cellule cancéreuse par les cellules T. Des tests plus approfondis ont montré que cette méthode tuait les cellules cancéreuses HER2 mutantes dans les plats mais épargnait les cellules normales. « Dans l’ensemble, nos résultats démontrent que nos anticorps dans le format d’engagement des lymphocytes T bispécifiques ont atteint une cytotoxicité extrêmement sélective et puissante envers HER2 S310F/Y », ont rapporté les enquêteurs.
Lorsque les chercheurs ont testé leurs activateurs de lymphocytes T chez des souris atteintes de tumeurs mutantes HER2, ils ont découvert que le traitement, en particulier en utilisant une construction, sTL18, réduisait de manière significative la croissance tumorale. Il l’a fait sans provoquer de perte de poids ni de maladie visible chez les animaux traités, ce qui suggère que le traitement a eu peu d’effets secondaires chez les animaux. Koide a noté qu’en raison des différences entre les protéines murines et humaines, il est possible que l’absence d’effets secondaires évidents provienne du fait que l’anticorps se lie encore moins au HER2 de type sauvage de souris qu’à la version humaine. Des études futures seront nécessaires pour approfondir ces recherches.
À l’avenir, Koide a déclaré que les chercheurs continueront à peaufiner leur anticorps dans le but de développer un traitement. Bien que la molécule d’engagement des lymphocytes T soit la construction la plus puissante qu’ils ont essayée, a-t-il déclaré, il pourrait y avoir de meilleures options qu’ils n’ont pas encore testées. En outre, l’équipe prévoit d’appliquer la technique d’ingénierie des anticorps pour développer des anticorps hautement spécifiques susceptibles de traiter les cancers provoqués par d’autres protéines mutantes.
Dans leur article, les chercheurs ont commenté : « Dans l’ensemble, les anticorps développés se montrent très prometteurs en tant que candidats thérapeutiques ainsi que comme outils pour faire progresser les études mécanistiques des récepteurs de la famille HER… Bien qu’il soit difficile de développer des anticorps spécifiques à une mutation ponctuelle unique au sein d’un protéine de grand poids moléculaire, la sélectivité remarquable des anticorps développés dans ce travail offre une perspective optimiste sur la stratégie de développement d’anticorps hautement sélectifs envers d’autres mutations pathogènes dans les protéines de surface cellulaire.
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