Un nouveau médicament appelé WNTinib peut retarder la croissance des tumeurs et améliorer la survie dans l’hépatoblastome, un type de cancer du foie qui survient chez les jeunes enfants. Cet effet a été observé dans des cellules cancéreuses prélevées sur des patients et implantées chez des souris.
Les chercheurs travaillent actuellement sur des stratégies pour identifier les enfants susceptibles de bénéficier du traitement, selon Mme Ugne Balaseviciute, chercheuse pré-doctorale au sein du groupe de recherche translationnelle du groupe d’oncologie hépatique dirigé par le professeur Josep M, Llovet de l’Institut d’investigations biomédicales. August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Barcelone, Espagne, dans une présentation faite lors du 36e Symposium EORTC-NCI-AACR sur les cibles moléculaires et la thérapeutique du cancer à Barcelone, Espagne.
L’hépatoblastome est une maladie rare mais constitue le cancer du foie le plus fréquent observé chez les enfants de moins de trois ans. Il y a 1,8 cas par million d’enfants par an, mais l’incidence est en augmentation. Les options de traitement disponibles sont limitées, principalement la chirurgie et la chimiothérapie. La chimiothérapie standard, par exemple le cisplatine et la doxorubicine, peut provoquer des effets secondaires graves et persistants, tels qu’une perte auditive et des problèmes cardiaques.
Mme Balaseviciute a déclaré : « Les effets secondaires de la chimiothérapie peuvent avoir un impact particulièrement important sur les enfants traités à un âge précoce. Cela met en évidence le besoin urgent de nouveaux médicaments plus efficaces et mieux tolérés par les patients pédiatriques. »
Mme Balaseviciute a travaillé pendant un an à l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï, à New York, aux États-Unis, où des chercheurs en collaboration avec le professeur Llovet et le professeur Ernesto Guccione ont découvert le WNTinib, une petite molécule qui cible une mutation génétique clé de l’hépatoblastome appelée CTNB1tout en épargnant les cellules normales et saines.
Mme Balaseviciute a déclaré : « Les mutations dans le CTNB1 Le gène est l’altération la plus répandue dans les cellules d’hépatoblastome, survenant dans environ 90 % des cas. Cela suggère qu’il s’agirait d’une cible potentielle pour les médicaments qui le ciblent. Toutefois, le ciblage CTNB1 les mutations sont compliquées et aucun traitement n’a encore été approuvé. Nous voulions voir si le WNTinib, qui est un inhibiteur efficace et cible spécifiquement les tumeurs CTNB1 mutations, s’est avéré efficace contre les cellules d’hépatoblastome et pour étudier tout mécanisme de résistance au médicament.
Les chercheurs ont créé trois modèles ; ils ont implanté chez des souris du tissu tumoral prélevé sur des patients, ou deux lignées de cellules cancéreuses appelées HepG2 et TT001 établies à partir des tumeurs de patients et cultivées en laboratoire. Les tumeurs et les cellules cancéreuses avaient toutes CTNB1 mutations. Les souris ont été traitées avec WNTinib et les effets ont été mesurés contre des souris non traitées ou des cellules non traitées.
“L’utilisation de souris pour modéliser l’effet du WNTinib sur les cellules cancéreuses peut refléter plus précisément les résultats chez les patients humains, car elles montrent comment le médicament est distribué dans tout le corps et comment le corps le métabolise”, a expliqué Mme Balaseviciute.
“Nous avons observé une croissance tumorale significativement réduite et une survie significativement prolongée au jour 21 chez les souris implantées avec du tissu tumoral de patient. Notamment, la survie médiane du groupe de souris traité par WNTinib était deux fois plus longue, à 42 jours, par rapport au groupe témoin, qui avait une survie médiane de 21 jours.
Dans le deuxième modèle dans lequel des souris ont reçu des lignées cellulaires HepG2, le WNTinib a considérablement retardé la croissance tumorale par rapport au groupe témoin. Au jour 8, les tumeurs traitées étaient 30 % plus petites que dans le groupe témoin et 46,5 % plus petites au jour 10. La survie médiane (moyenne) des souris traitées était de 16 jours, contre neuf jours pour le groupe témoin. La dernière souris du groupe témoin a vécu 21 jours, tandis que (au moment de la rédaction de cet article), une souris du groupe de traitement était encore en vie après 148 jours.
De même, dans le troisième modèle chez des souris implantées avec des lignées cellulaires TT001, le WNTinib a considérablement retardé la croissance tumorale. Au jour 8, les tumeurs traitées étaient 26 % plus petites que dans le groupe témoin et 23 % plus petites au jour 10. Ces souris ont également survécu plus longtemps ; 45 % d’entre eux ont vécu plus de 30 jours et trois souris étaient encore en vie après 106, 118 et 127 jours (au moment de la rédaction), par rapport au groupe témoin où aucune n’a survécu au-delà de 20 jours.
“En particulier, les tumeurs ont diminué chez 45 % des animaux TT001 traités avec WNTinib et, parmi eux, les tumeurs ont complètement disparu chez 80 % d’entre eux”, a déclaré Mme Balaseviciute.
« Dans l’ensemble, dans les trois modèles précliniques, nous avons observé une inhibition efficace de la croissance tumorale et une amélioration significative de la survie globale dans l’hépatoblastome avec le CTNB1 mutation. Ces résultats suggèrent une nouvelle stratégie de traitement prometteuse qui pourrait améliorer la survie des enfants atteints d’hépatoblastome porteurs CTNB1 mutations. Cependant, des études plus approfondies sur le fonctionnement de WNTinib sont nécessaires.
« L’objectif à long terme est d’améliorer l’efficacité et de réduire la toxicité générale grâce à l’utilisation de médicaments tels que le WNTinib pour le traitement de CTNB1-tumeurs hépatoblastomes mutantes.”
Les chercheurs ont également examiné des enzymes (ou protéines), appelées kinases, impliquées dans les processus cellulaires. Sur 763 gènes de kinases humaines, ils ont identifié plusieurs gènes jouant un rôle potentiel dans la réponse du cancer au WNTinib et dans les mécanismes de résistance au médicament. Ils évaluent actuellement certains des plus importants, tels que DYRK1A, PRKC1 et CDK14, pour voir s’ils pourraient être des cibles pour un traitement par WNTinib avec un autre médicament.
« Nous avons identifié la protéine DYRK1A, dont l’inhibition peut améliorer l’efficacité du WNTinib. Les données préliminaires sur les lignées cellulaires indiquent que de faibles concentrations de cet inhibiteur peuvent augmenter la sensibilité au WNTinib. Cependant, des recherches supplémentaires doivent être menées pour valider ces résultats. “
Mme Balaseviciute a conclu : « Comprendre les mécanismes et l’efficacité du WNTinib dans le cancer du foie peut ouvrir la porte à l’exploration de son potentiel dans d’autres cancers qui hébergent CTNB1 mutations. Cela pourrait avoir un impact sur les directives cliniques et la prise en charge des patients atteints d’hépatoblastome. Cela pourrait également améliorer les résultats du traitement pour les patients avec moins d’effets indésirables et faire progresser la médecine de précision pour traiter le cancer. »
Le Dr Tim Greten, chercheur principal au Center for Cancer Research du National Cancer Institute, États-Unis, est coprésident du symposium EORTC-NCI-AACR et est un expert du cancer du foie. Il n’a pas été impliqué dans cette recherche. Il a commenté : « L’hépatoblastome chez les enfants est une maladie rare mais, selon le stade auquel elle est diagnostiquée, elle peut souvent être guérie. Cependant, les traitements existants peuvent laisser ces jeunes enfants avec des effets secondaires graves, parfois permanents. Le besoin de traitements moins toxiques. Les travaux d’Ugnė Balaševičiūtė et de ses collègues semblent prometteurs et, s’ils sont confirmés par des recherches plus approfondies, le WNTinib pourrait devenir un médicament capable de tuer les cellules cancéreuses tout en laissant intactes les cellules et les tissus sains. , mais nous sommes impatients de voir si WNTinib répond à ces espoirs. »
Source:
Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC)
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