À l’aide de techniques de séquençage, les chercheurs ont associé 51 mutations de l’ADN mitochondrial à la sclérose latérale amyotrophique (SLA), un trouble neurologique dégénératif incurable qui entraîne une atrophie musculaire et une paralysie. Treize des mutations augmentaient le risque de SLA, tandis que 38 étaient protectrices. L’étude suggère que ces mutations pourraient être importantes pour les futurs tests et recherches sur la SLA.
Il convient de rappeler que les mitochondries, les organites qui produisent l’énergie des cellules, possèdent leur propre ADN (ADNmt), hérité uniquement de la mère. Les mutations de l’ADNmt peuvent provoquer plusieurs maladies, qui affectent presque toutes les processus neuromusculaires.
Les chercheurs ont analysé 1 965 génomes de patients atteints de SLA et 2 547 témoins non atteints de SLA. Les génomes des patients atteints de SLA ont été fournis par le Consortium ALS du New York Genome Center, un réseau de cliniciens, de scientifiques fondamentalistes, de généticiens et de biologistes informatiques de 45 institutions de plusieurs pays qui appliquent le séquençage du génome entier et la génomique fonctionnelle à l’étude de la SLA.
Briones, auteur co-correspondant aux côtés de James Broach, chercheur au Penn State College of Medicine aux États-Unis, a souligné l’importance de leurs découvertes.
Nous ne disons pas que ces mutations sont à l’origine de la maladie, mais simplement qu’elles sont associées et devraient faire partie du panel de diagnostic. À l’avenir, ils pourraient être utiles pour des études de thérapie génique. Nous avons été rigoureux avec les données et avons utilisé des valeurs élevées de signification statistique. »
James Broach, chercheur, Penn State College of Medicine
Multidisciplinaire
Le groupe a analysé l’ADNmt, qui est unique car il est hérité uniquement de la mère, alors que l’ADN nucléaire est hérité des deux parents. Les facteurs génétiques héréditaires sont la principale cause des cas de SLA – seuls 10 % sont dus à une anomalie génétique. En pratique, les neurones du patient se dégradent ou meurent, cessant d’« envoyer des messages » aux muscles.
Au Brésil, il existe peu d’études épidémiologiques sur la SLA. La prévalence de la maladie est estimée entre 0,9 et 1,5 cas pour 100 000 habitants par an. Les symptômes apparaissent généralement après 55 ans.
Les chercheurs ont utilisé une approche connue sous le nom d’étude d’association pangénomique (GWAS) pour identifier de petites variations génétiques appelées variantes nucléotidiques uniques (SNV). Ils ont comparé la fréquence du SNV et ont conclu qu’un SNV spécifique pourrait être associé à la SLA s’il était significativement plus fréquent chez les patients que chez les témoins.
Comme mentionné ci-dessus, 13 SNV étaient associées à un risque accru de SLA. Ils étaient localisés dans dix gènes – HV1, HV2, HV3, RNR1, ND1, CO1, CO3, ND5, ND6 et CYB. Les 38 mutations protectrices étaient localisées dans les gènes HV1, HV2, HV3, RNR1, ARN2, ND1, ND2, CO2, ATP8, ATP6, CO3, ND3, ND4, ND5, ND6 et CYB. Tous les SNV avaient des valeurs p inférieures à 10-7 (0,0000001).
Les SNV associées à un risque accru de SLA présentaient des rapports de cotes supérieurs à 1 ; les SNV protecteurs avaient des rapports de cotes inférieurs à 1. Le rapport de cotes est un paramètre statistique utilisé en épidémiologie pour estimer la probabilité (probabilité) d’un événement pour un groupe exposé.
La valeur P (valeur de probabilité) est la probabilité d’obtenir les résultats d’échantillonnage grâce au hasard. Plus la valeur p est petite, plus la preuve que les résultats sont significatifs et non dus au hasard est forte. En biologie, une valeur p inférieure à 0,05 est considérée comme significative.
La transmission mendélienne n’est pas toujours observée dans la SLA, où la transmission extranucléaire ou cytoplasmique, notamment via des mutations de l’ADNmt, est fréquente. C’est une autre raison de la pertinence de l’étude.
Avec João Henrique Campos, alors doctorant, et la biologiste Renata Carmona e Ferreira, le groupe a choisi d’utiliser GWAS dans l’étude. « Lorsque João a rejoint le laboratoire, nous avons commencé à étudier de nouvelles techniques, notamment le GWAS, qui était largement utilisé à l’époque. João est infirmier qualifié et a appris à utiliser ces outils, que nous avons décidé d’exploiter dans l’étude. travaillé comme une véritable équipe multidisciplinaire depuis 2000″, a déclaré Antoneli.
Les chercheurs brésiliens souhaitent désormais analyser les données disponibles grâce à l’intelligence artificielle. Ils prévoient également de séquencer des échantillons d’une cohorte de patients brésiliens et de comparer les résultats aux 51 mutations détectées dans l’étude.
Source:
Fondation de recherche de São Paulo
Référence du journal :
Briones, Mme. et autres. (2024). Variantes du génome mitochondrial associées à la sclérose latérale amyotrophique et à leur distribution d’haplogroupes. Muscles et nerfs. est ce que je.org/10.1002/mus.28230.
#génétique #mitochondriale #met #lumière #risque #protection #contre #SLA