L’édition génétique réduit les plaques d’Alzheimer chez la souris

Dirigé par le professeur Pablo Pérez-Pinera, du Université de l’Illinois à Urbana-Champaignl’équipe a appliqué SPLICER pour ignorer des régions spécifiques de gènes contenant des mutations problématiques, en utilisant une approche connue sous le nom de saut d’exon. Cette méthode permet aux cellules d’éviter les sections défectueuses de l’ADN qui produisent des protéines toxiques ou mal repliées, comme cela se produit dans des maladies telles que la dystrophie musculaire de Duchenne ou la maladie de Huntington.

«Imaginez l’ADN comme un livre de recettes -explique Pérez-Pinera-. Si une page contient une erreur qui rend la recette immangeable, SPLICER vous permet de sauter cette page et de continuer avec le reste du livre, obtenant un résultat fonctionnel, bien que pas parfait.

SPLICER utilise une version avancée de la plateforme d’édition génétique CRISPR-Cas9, avec des améliorations significatives. Alors que le CRISPR-Cas9 traditionnel nécessite des séquences d’ADN spécifiques pour fonctionner, SPLICER utilise de nouvelles enzymes Cas9 qui suppriment cette restriction, lui permettant ainsi d’agir sur des gènes auparavant inaccessibles, comme ceux liés à la maladie d’Alzheimer.

De plus, SPLICER aborde la précision du processus de saut d’exon. “Avec les méthodes actuelles, il reste souvent une partie de l’exon indésirable, ce qui peut générer des protéines défectueuses”, détaille-t-il. Angelo Miscalisétudiant diplômé et co-auteur principal de l’étude. SPLICER édite à la fois les séquences de début et de fin des exons, permettant ainsi un saut plus complet et plus précis.

Dans l’étude, les chercheurs ont appliqué SPLICER à un gène associé à la formation de plaques bêta-amyloïdes, qui s’accumulent dans les neurones du cerveau à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse. Dans les cultures de neurones, SPLICER a pu réduire efficacement la production de ces plaques.

Succès chez la souris

Chez les souris traitées avec SPLICER, l’analyse génétique a révélé une diminution de 25 % de l’exon cible de l’ADN et de l’ARN du cerveau, sans effets secondaires indésirables. “Cette avancée montre que nous pouvons obtenir un saut d’exon plus efficace qu’avec les méthodes précédentes”, explique Shraddha Shirguppe, un autre co-auteur principal du travail.

Bien que prometteuse, la stratégie de saut d’exon présente des limites, car elle ne fonctionne que si la protéine résultante conserve ses fonctions essentielles. “Pour des maladies comme Alzheimer, Parkinson, Huntington ou Duchenne, cette technique pourrait être révolutionnaire”, a déclaré Pérez-Pinera.

Les prochaines étapes consistent à évaluer la sécurité à long terme de cette modification génétique dans des modèles animaux et à analyser son impact sur la progression des maladies neurodégénératives.