Une grande bataille microscopique se prépare. Virus mangeurs de bactéries contre superbactéries résistantes aux antibiotiques. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a classé la résistance à ces médicaments comme « l’un des principaux menaces pour la santé mondiale » – pourrait tuer 208 millions de personnes en 25 ans – et la science s’est consacrée à y remédier sous différents angles. L’une d’elles a été de sortir de l’histoire la thérapie phagique, qui consiste à utiliser des virus bactériophages (phages) pour exterminer les bactéries résistantes.
Des milliers de patients traités ont démontré son potentiel thérapeutique au cours du siècle dernier, mais la connaissance encore limitée de l’immense population de phages de la planète et la complexité d’adapter cette stratégie au cadre réglementaire actuel font que la phagothérapie ne s’arrête pas là. décoller. L’engagement scientifique à armer une armée de phages contre les supermicrobes reste cependant ferme et un consortium international auquel participent des chercheurs espagnols je viens de recevoir 1,2 million d’euros de l’Union européenne pour approfondir nos connaissances sur ces virus mangeurs de bactéries.
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La phagothérapie a plus d’un siècle d’histoire : dès ses débuts, l’idée était d’utiliser la machinerie de ces virus, capables d’infecter ou de tuer les cellules bactériennes sans nuire au reste de l’organisme, pour détruire les microbes responsables d’infections graves. C’était le plan. Et ça a marché. Mais avec la découverte et l’expansion de la pénicilline au milieu du siècle dernier, la phagothérapie est tombée dans l’oubli en Occident et les recherches se sont poursuivies en Europe de l’Est et en Union soviétique. Sa renaissance mondiale est apparue précisément au moment où certains antibiotiques ont atteint leur apogée et où une poignée de familles bactériennes sont devenues résistantes à tous les médicaments disponibles pour les annihiler.
La communauté scientifique a vu une opportunité dans la phagothérapie et la recherche a accéléré. Une revue Libanais publié il y a quelques semaines dans le magazine Journal de la résistance mondiale aux antimicrobiens a confirmé que la phagothérapie était en plein essor aux États-Unis, en Europe et au Moyen-Orient. Autre étude Le rapport japonais sur l’état actuel de cette approche thérapeutique est d’accord et fournit quelques cas paradigmatiques qui montrent que l’engagement scientifique est sérieux : en Belgique, par exemple, une banque nationale de phages a été créée et l’Université de Californie, aux États-Unis , a fondé le Centre de thérapies et applications innovantes avec les phages.
María del Mar Tomás, microbiologiste au Complexe Hospitalier Universitaire de La Corogne (CHUAC) et coordinatrice du projet international de l’Institut de Recherche Biomédicale de La Corogne (Inibic), explique que les phages se trouvent partout dans l’environnement. Partout où il y a une bactérie, il y a ces virus, qui se comptent en milliards et en milliards – on estime que dans l’océan, il y en a 10 à la puissance 30 phages. Ceux qui intéressent les scientifiques en tant que thérapie sont les phages lytiques, qui reconnaissent la bactérie et la tuent immédiatement. « Le phage arrive, reconnaît la bactérie et, pour s’implanter à l’intérieur, il a besoin de récepteurs. Une fois qu’elle se lie à ces récepteurs, elle intègre son ADN et commence à utiliser la machinerie bactérienne pour répliquer ses protéines et fabriquer de minuscules virus. Lorsqu’il y a un virus complet, la bactérie éclate et la lyse se produit [descomposición del microbio]».
Le plan initial des scientifiques était d’utiliser des phages pour tuer les bactéries, mais ils ont également découvert que ces virus peuvent renforcer les antibiotiques. « Cela a été constaté, et c’est pourquoi l’Europe commence à considérer les phages lytiques comme des médicaments et voit le potentiel de l’effet synergique avec l’antibiotique. Les phages peuvent provoquer une resensibilisation des bactéries à ces médicaments, ce qui nous permettrait de réutiliser les antibiotiques que nous avons perdus », explique Tomás.
La microbiologiste María del Mar Tomás, dans l’un des laboratoires du Complexe Hospitalier Universitaire de La Corogne.VANESSA CASTELEIRO
Les traitements sont très personnalisés, basés sur une préparation d’un seul phage ou d’un cocktail de plusieurs virus sélectionnés. pour ça contre une bactérie spécifique. Dans la majorité des cas traités, il s’agissait de personnes ayant déjà épuisé toutes les alternatives thérapeutiques, comme par exemple patient atteint de mucoviscidose et une infection disséminée Mycobactérie abcès qui a été traité avec succès avec un cocktail de trois phages après une transplantation pulmonaire : le traitement a éliminé la souche infectieuse et amélioré la plaie chirurgicale, la fonction hépatique et les lésions cutanées associées à l’infection.
Justement, Cristina Berastegui, du groupe de recherche en pneumologie de l’Institut de Recherche de la Vall d’Hebron (VHIR), a participé à une étude en analysant 20 cas similaires d’infection mycobactérienne traités avec des phages et a conclu que plus de 50 % des patients se sont améliorés. « Les phages ne sont pas une panacée, mais ils représentent un avenir prometteur contre les infections bactériennes multirésistantes », estime le pneumologue.
Certaines études ont également démontré le potentiel de cette approche thérapeutique pour traiter la septicémie, les infections des voies urinaires, l’ostéomyélite ou la pneumonie, entre autres affections. Tomás assure que dans les infections topiques, sur la peau, comme les surinfections d’ulcères ou de brûlures, l’efficacité est d’environ 90 %. « Il existe un groupe français qui utilise des phages dans les infections prothétiques dans l’opération elle-même et qui a 80 à 90 % de réussite. Là où nous avons moins de succès, c’est dans le sepsis et les infections cardiovasculaires », précise le microbiologiste.
Une revue scientifique publié dans Les maladies infectieuses du Lancet En 2022, il a analysé plus de 2 200 patients traités avec des phages au cours des deux premières décennies de ce siècle et a conclu que dans 79 % des cas il y avait une amélioration clinique et que chez 87 % des patients traités avec des bactériophages, les bactéries étaient éradiquées. celui auquel ils étaient destinés. De plus, les effets indésirables n’ont été enregistrés que dans 7 % des cas et tous étaient légers.
Parmi les avantages des phages, les experts soulignent leur haute spécificité, c’est-à-dire qu’ils sont hautement ciblés sur une bactérie spécifique, ce qui évitera d’endommager la flore normale de l’organisme. Il y a donc moins de risque d’effets secondaires, comme les infections secondaires provoquées par l’antibiothérapie, qui ont tendance à s’attaquer à un spectre plus large de microbes et à balayer les mauvais, mais aussi certains bons, ce qui implique de facto des dommages au microbiome intestinal.
bactéries persistantes
Dans la guerre contre la résistance aux antibiotiques, Tomás souligne également le potentiel des phages, mais admet que ces virus ne seront pas ceux qui livreront la bataille finale contre les superbactéries. En fait, dans cette course évolutive sans fin, les microbes résistants apprennent également à éviter l’attaque des phages, suppose-t-il. « Des chercheurs belges ont réalisé une étude observationnelle auprès de 100 patients présentant différentes infections dans différents endroits. Ils ont simplement utilisé 26 phages, les pré-adaptant aux bactéries responsables de l’infection et ont obtenu un succès d’éradication compris entre 65 % et 77 % d’amélioration clinique. Mais il y a eu une résistance innée de 40 % de la bactérie au phage. Autrement dit, les bactéries possèdent des mécanismes innés de résistance aux antibiotiques, aux phages et à tout stress. Par conséquent, rechercher des espaces communs dans ces mécanismes moléculaires de réponse au stress permettrait de développer un traitement avec un plus grand potentiel », explique le chercheur.
Dans le cas du projet international coordonné par Inibic, l’objectif est de tester les phages contre un type de microbes bien particulier : les bactéries persistantes. « Après des années d’étude de la réponse des bactéries à l’infection par les phages, nous avons observé plusieurs mécanismes moléculaires de résistance qui consistent à faire entrer la bactérie dans un état de latence. Et nous avons pensé que nous pouvions aller à l’encontre de cela, contre le développement de bactéries persistantes responsables d’infections chroniques », explique Tomás.
Les scientifiques ont identifié des bactériophages capables d’agir contre ces bactéries persistantes qui, dans toute situation de stress, deviennent invisibles et échappent à l’attaque de tout agent cherchant à les éliminer, qu’il s’agisse d’antibiotiques ou de phages. “Je pense que si nous parvenons à éradiquer ce type de population, nous éliminerons complètement l’infection”, explique Tomás. Le projet prévoit de créer une banque de phages et de bactéries persistantes, en plus de tester des combinaisons d’antibiotiques et de phages pour neutraliser ces microbes super résistants.
détails en suspens
La recherche sur les phages accélère, mais il reste encore des détails qui font trébucher les chercheurs. Ainsi, bien qu’il existe des preuves observationnelles de réussites et de données selon lesquelles la phagothérapie est une approche thérapeutique sûre, il existe également un scepticisme quant aux résultats d’efficacité au sein de la communauté scientifique. Une revue à propos de ces traitements explique que, « malgré des preuves observationnelles convaincantes, les essais cliniques modernes, bien qu’ils aient systématiquement démontré leur sécurité, n’ont jusqu’à présent pas démontré de manière cohérente leur efficacité » et souligne que cette efficacité limitée « découle de défis cliniques et microbiologiques uniques ». de la phagothérapie.
Ce qui compte, par exemple, c’est le fait qu’il s’agisse d’un traitement très personnalisé, où le phage ou le cocktail de phages est utilisé pour une bactérie bien précise chez un patient bien précis. Tous les patients n’ont pas besoin de la même dose ni des mêmes types de phages. En outre, les préparations « nécessiteront un ajustement et une reformulation continus pour s’adapter aux changements dans les populations bactériennes et les modèles de résistance », expliquent les auteurs de la revue. Le nombre de phages cliniquement utiles dans l’environnement n’aide pas non plus : « Il serait impossible de soumettre chaque phage, ou combinaison de phages, à des essais cliniques pour un seul type d’infection, et encore moins pour la variété d’infections bactériennes auxquelles les médicaments sont confrontés. pourrait être appliqué. phages », confirme l’article.
La réalité de ces médicaments vivants se heurte à la rigidité du cadre réglementaire, ce qui peut entraîner des retards dans l’approbation des traitements et une incertitude lors de la standardisation des thérapies. Et tout cela, comme dans une sorte d’effet domino, encourage également la réticence de l’industrie pharmaceutique à investir dans ces approches.
Une revue souligne en revanche que les connaissances sur les phages sont encore limitées et que l’ensemble des interactions entre le virus et les bactéries dans lesquelles ils sont intégrés, par exemple, n’est pas compris avec précision. Les auteurs soulèvent également des « problèmes de sécurité » : « Les phages sont des entités biologiques complexes et peuvent théoriquement transférer des gènes bactériens nocifs (tels que des gènes de résistance aux antibiotiques) entre bactéries ou déclencher des réponses immunitaires indésirables », soulignent-ils.
Les auteurs de l’article dans Les maladies infectieuses du Lancet, D’un autre côté, ils précisent que « bien que les phages puissent induire une réponse directe du système immunitaire, rien n’indique qu’ils puissent endommager les cellules humaines ». Et ils précisent que, même si les phages peuvent s’auto-amplifier, provoquant la mort des bactéries, ils ne se répliquent pas à l’infini : ce processus de croissance s’arrête lorsque les bactéries qu’ils ciblent disparaissent.
Les experts consultés s’accordent sur la nécessité de bien réglementer l’utilisation de cette stratégie thérapeutique – en Espagne, elle est utilisée avant tout comme usage compassionnel ou dans des contextes d’études scientifiques – pour pouvoir disposer plus facilement de phages et exploiter leur potentiel à 100 %. . Pour garantir la qualité des cocktails de phages, Tomás préconise la création d’un réseau national de phagothérapie dans les centres de thérapie avancée. C’est-à-dire préparer ces traitements dans des laboratoires scientifiques ultraspécialisés, comme ceux où est fabriquée la thérapie CAR-T, une immunothérapie qui consiste à extraire les lymphocytes du patient, à les modifier génétiquement pour qu’ils reconnaissent les cellules tumorales et à les réinjecter dans le patient.
Deux chercheurs dans un laboratoire du CHUAC. VANESSA CASTELEIRO
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