- L’analyse du liquide céphalo-rachidien a révélé des taux élevés de protéines légères des neurofilaments et de proenképhaline 23 ans avant le diagnostic clinique de la maladie de Huntington.
- L’imagerie cérébrale a montré une atrophie du caudé et du putamen à ce moment-là.
- Une augmentation longitudinale du taux d’expansion des répétitions somatiques cytosine-adénine-guanine dans le sang prédisait une atrophie cérébrale.
Des modifications de la protéine des neurofilaments légers (NfL) et de la proenképhaline (PENK) du liquide céphalo-rachidien (LCR) sont apparues des décennies avant que la maladie de Huntington puisse être diagnostiquée cliniquement.
Environ 23 ans avant un diagnostic clinique, l’analyse du LCR a montré des signes très précoces de neurodégénérescence avec une protéine NfL élevée, un marqueur de lésion axonale, et une PENK réduite, un marqueur de substitution de l’état des neurones épineux moyens du striatum, a rapporté Sarah Tabrizi, PhD, de University College London et co-auteurs.
Ces signes s’accompagnaient d’une atrophie cérébrale, principalement au niveau du caudé et du putamen. Une augmentation longitudinale du taux d’expansion répétée de la cytosine-adénine-guanine (CAG) somatique dans le sang était un prédicteur significatif de l’atrophie caudée et putamen, ont écrit les chercheurs dans Médecine naturelle.
Cette recherche livre deux résultats importants, a observé la co-auteure Rachael Scahill, PhD, également de l’University College de Londres.
“Premièrement, nous démontrons qu’un processus critique de la maladie – l’expansion des répétitions somatiques du CAG – peut être détecté dans le sang plus de deux décennies avant que les individus présentant une expansion du gène de la maladie de Huntington ne reçoivent un diagnostic moteur clinique”, a-t-elle déclaré. Page Med aujourd’hui.
“Deuxièmement, nous identifions les premiers marqueurs de la maladie dans l’imagerie cérébrale, le sang et le liquide céphalo-rachidien, qui montrent les tout premiers changements pathologiques”, a-t-elle déclaré.
Le étude a évalué 57 patients atteints de Huntington et 46 témoins sur une période de 4,5 ans et est la première à établir un lien direct entre l’expansion des répétitions somatiques du CAG et les premiers changements cérébraux chez l’homme des décennies avant un diagnostic clinique.
“Cette recherche constitue une avancée majeure, ouvrant la voie à de futurs essais de prévention de la maladie de Huntington”, a déclaré Tabrizi. Page Med aujourd’hui. “Cela a également des implications plus larges pour comprendre et potentiellement intervenir dans d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer.”
La maladie de Huntington est une maladie génétique autosomique dominante causée par des répétitions étendues de trinucléotides CAG dans la huntingtine (HTT) gène. La séquence a tendance à s’étendre continuellement dans un processus connu sous le nom d’expansion somatique du CAG, accélérant la neurodégénérescence.
La recherche a suggéré que l’expansion pourrait impliquer deux seuils dans la maladie de Huntington : une longueur héréditaire du CAG qui conduit à une expansion somatique et un seuil au-dessus duquel un dysfonctionnement neuronal et la mort surviennent.
En accord avec cela, une étude post-mortem publiée cette semaine suggère que les neurones pourraient connaître des décennies d’expansion répétée silencieuse, suivies de dommages neuronaux déclenchés par une cascade de dérégulation une fois que les répétitions CAG dépassent 150.
Dans CelluleSteven McCarroll, PhD, du Broad Institute du MIT et de Harvard à Boston, et ses co-auteurs ont identifié une tendance dans la manière dont HTT Les répétitions CAG se sont développées dans les neurones de projection striatale. L’expansion de 40 à 150 CAG n’a eu aucun effet apparent, mais les neurones de projection striataux comportant 150 à 500 CAG ou plus ont dégénéré rapidement et sont morts.
McCarroll et ses collègues ont estimé que les séquences répétées se développaient lentement au cours des deux premières décennies de la vie, à la manière d’une «horloge ADN à retardement». Une fois qu’ils ont atteint environ 80 CAG, le rythme s’est accéléré.
Tabrizi et ses co-auteurs ont suggéré qu’il pourrait y avoir une fenêtre de traitement pour les personnes à risque de développer la maladie de Huntington qui fonctionnent normalement mais présentent des mesures détectables de neurodégénérescence précoce. En ciblant l’expansion des répétitions somatiques des CAG au début du processus neurodégénératif, les traitements pourraient retarder ou prévenir l’apparition de signes cliniques.
“Avec de nouvelles thérapies en cours de développement pour cibler les protéines de réparation de l’ADN connues pour influencer l’expansion somatique, nos résultats arrivent à point nommé pour démontrer leur association avec des marqueurs mesurables de la maladie”, ont-ils écrit.
Divulgations
Cette étude a été soutenue par le Wellcome Trust, la Fondation CHDI et d’autres.
Tabrizi et Scahill n’ont signalé aucun conflit d’intérêts.
Les co-auteurs ont fait état de relations avec des sociétés pharmaceutiques et des organisations à but non lucratif.
Source principale
Médecine naturelle
Référence source : Scahill RI, et al « L’expansion répétée du CAG somatique dans le sang est associée aux biomarqueurs de la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington des décennies avant le diagnostic moteur clinique » Nat Med 2025 ; DOI : 10.1038/s41591-024-03424-6.
Source secondaire
Cellule
Référence source : Handsaker RE, et al “Une longue expansion de répétitions d’ADN somatique entraîne la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington” Cell 2025 ; DOI : 10.1016/j.cell.2024.11.038.
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