Les cancers de l’ovaire sont notoirement difficiles à traiter.
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Les tumeurs ovariennes sont extrêmement difficiles à éliminer. Les scientifiques cherchent comment tirer parti du système immunitaire pour aider.
Le cancer de l’ovaire est notoirement difficile à traiter, en particulier le cancer de l’ovaire métastatique, qui résiste souvent aux traitements standards d’ablation chirurgicale et de chimiothérapie. Même lorsque les ovaires sont complètement retirés, des cellules cancéreuses peuvent rester et causer des ravages dans l’organisme.
Entre autres raisons, le cancer de l’ovaire est dangereux car il transforme le système immunitaire de l’organisme en un désordre dysfonctionnel. “Il y a cette idée d’un microenvironnement hostile dans le cancer de l’ovaire”, a déclaré Roddy O’Connorimmunologiste à l’Université de Pennsylvanie. Les cellules T du corps situées dans la région proche de la tumeur perdent leur capacité normale à renforcer la réponse immunitaire et à tuer les cellules cancéreuses.
Il y a cette idée d’un microenvironnement hostile dans le cancer de l’ovaire.
– Roddy O’Connor, Université de Pennsylvanie
Les scientifiques de Weill Cornell Medicine ont découvert que cela se produit parce qu’une certaine voie moléculaire responsable du trafic de graisse devient dérégulée dans les cellules T au cours du cancer de l’ovaire (1). Ils ont conçu une thérapie pour cibler cette voie et ont constaté qu’elle améliorait l’élimination des cancers de l’ovaire métastatiques. Selon les auteurs, ces découvertes pourraient aider à développer des immunothérapies de nouvelle génération qui ciblent plus efficacement ces cancers délicats.
Juan Cubillos-Ruizun immunologiste du Weill Cornell Medical College qui a dirigé l’étude, souhaite comprendre comment le système immunitaire change métaboliquement pendant le cancer. Stagiaire postdoctoral au laboratoire de Cubillos-Ruiz, Sung-Min Hwangremarqué qu’une protéine impliquée dans l’organisation du cytosquelette appelée transgéline 2 (TAGLN2) était fortement supprimée dans les cellules T des tumeurs ovariennes. “Je n’avais jamais vraiment apprécié ça [protein] facteur avant », a déclaré Hwang, co-auteur de l’étude.
Après avoir consulté la littérature, les scientifiques ont découvert que TAGLN2 était impliqué dans l’absorption des lipides par les cellules T. Lorsqu’ils ont isolé des cellules T de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, ils ont constaté que leur absorption de lipides était altérée par rapport aux cellules T provenant de témoins sains. Ils ont également constaté que la protéine de liaison aux acides gras 5 (FABP5), importante pour le transport des graisses dans les cellules, est localisée au mauvais endroit dans les cellules T des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.
Pour étudier le lien potentiel entre TAGLN2 et FABP5, l’équipe a réalisé des expériences d’immunoprécipitation et a découvert que FABP5 et TAGLN2 sont des partenaires biologiques dans le crime ; ils sont normalement liés les uns aux autres. Sans TAGLN2, FABP5 ne pourrait pas fonctionner correctement, entraînant une altération de l’absorption des lipides dans ces cellules T adjacentes à la tumeur.
La prochaine pièce du mystère était de savoir ce qui régulait négativement TAGLN2 dans les cellules T. Pour ce faire, Cubillos-Ruiz et son équipe ont étudié les régions génomiques entourant le TAGLN2 gène dans ces cellules T pour voir où les protéines des facteurs de transcription se liaient. Ils ont constaté qu’il existait plusieurs sites de liaison pour les facteurs de transcription associés au stress du réticulum endoplasmique – un phénomène couramment observé dans les environnements cancéreux. Ils ont découvert que dans ces cellules T adjacentes au cancer, la protéine 1 de liaison au facteur de transcription X-box (XBP1) était plus active, ce qui réduisait l’expression de la protéine TAGLN2.
C’était donc l’étape clé qui était dérégulée dans les cellules T au cours du cancer de l’ovaire. L’environnement cancéreux a produit des quantités intenses de stress, provoquant la liaison du facteur de transcription XBP1 et sa régulation négative à TAGLN2. Et sans TAGLN2, FABP5 ne pourrait pas fonctionner correctement. Tout cela a conduit à une absorption altérée des acides gras dans ces cellules T et, finalement, à une réponse immunitaire altérée.
Avec un mécanisme clair en main, Cubillos-Ruiz et Hwang ont décidé d’exploiter les cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) pour créer une nouvelle thérapie potentielle contre le cancer de l’ovaire. Ils ont commencé par utiliser un type spécial de CAR T appelé récepteur endocrinien chimérique. (CER) Cellule Tqui est conçu pour cibler les cellules cancéreuses qui portent des récepteurs d’hormones endocriniennes spécifiques aux tumeurs ovariennes (2). Les scientifiques ont ensuite conçu la cellule CER T pour surexprimer TAGLN2. Ils ont découvert que les cellules CER T ralentissaient considérablement la croissance tumorale chez les souris atteintes d’un cancer de l’ovaire.
“Les connaissances mécanistiques de cet article sont fantastiques”, a déclaré O’Connor, qui n’était pas affilié à l’étude. Il a noté que les cancers de l’ovaire se situent souvent à côté de l’omentum de l’estomac, essentiellement un rideau graisseux contenant de grandes quantités de lipides. Cet article, a-t-il déclaré, a contribué à expliquer pourquoi les cellules cancéreuses peuvent utiliser ces lipides proches pour alimenter leur croissance, alors que les cellules T ne le peuvent pas.
Hwang est curieux de voir quels autres processus biologiques, peut-être dans le métabolisme, sont dérégulés dans les cellules immunitaires et peuvent être exploités pour concevoir des thérapies plus efficaces. « Quel est le prochain mécanisme que nous pouvons utiliser pour stimuler ces thérapies CAR T à l’avenir ? » réfléchit-il.
Dans l’ensemble, Cubillos-Ruiz et Hwang espèrent utiliser cette découverte pour concevoir de meilleures immunothérapies contre le cancer de l’ovaire. “Nous espérons pouvoir exploiter ces connaissances pour d’autres types d’immunothérapies cellulaires, en particulier dans les types de tumeurs solides comme le cancer du sein ou du pancréas”, a déclaré Cubillos-Ruiz.
Références
- Hwang, S.-M. et coll. La transgéline 2 protège le métabolisme lipidique des lymphocytes T et la fonction antitumorale. Nature 635, 1010-1018 (2024).
- Perales-Puchalt, A. et coll. Le récepteur de l’hormone folliculo-stimulante est exprimé par la plupart des sous-types de cancer de l’ovaire et constitue une cible immunothérapeutique sûre et efficace. Clin Cancer Res 23441-453 (2017).
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