Améliorer la thérapie cellulaire CAR-T pour les tumeurs solides grâce à l’inhibition de la voie de signalisation conventionnelle

La thérapie CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-expressing T cell) consiste à reconfigurer des cellules immunitaires spécifiques appelées cellules T pour cibler le cancer. Le traitement implique la production de cellules CAR-T à partir des propres cellules du patient, où elles sont ensuite manipulées pour exprimer le gène CAR, cultivées en très grand nombre, puis réinjectées dans le patient.

La thérapie CAR-T a été efficace et réussie dans le traitement des cancers du sang tels que la leucémie et le lymphome, mais n’a pas été très efficace dans le traitement des tumeurs solides. Ce traitement est également souvent très coûteux.

Par conséquent, pour réduire le coût de production et accroître l’accessibilité de la thérapie cellulaire CAR-T, les chercheurs envisagent de développer des cellules CAR-T « prêtes à l’emploi », qui impliquent l’utilisation de cellules T provenant du sang circulant de donneurs ou parfois de cellules ombilicales. sang de cordon.

Dans la cellule CAR-T, une forme spécifique de cellule T requise dans la thérapie cellulaire CAR-T, des protéines de signalisation cellulaire telles que CD28 et la protéine tyrosine kinase (LCK) spécifique aux lymphocytes sont présentes. La signalisation cellulaire est le processus par lequel la cellule active ou désactive certains processus et fonctions cellulaires. Ils fonctionnent comme des points de contrôle le long de la voie de signalisation cellulaire et sont essentiels pour activer la cellule afin de tuer les cellules tumorales.

S’attaquant à la fois aux problèmes d’efficacité et de coût de la thérapie cellulaire CAR-T, le professeur Nicholas Gascoigne, chercheur principal du programme de recherche translationnelle en immunologie et professeur au département de microbiologie et d’immunologie de la Yong Loo Lin School of Medicine, Université nationale de Singapour (NUS Medicine ), avec le Dr Ling Wu et son équipe ont découvert que dans les cellules CAR T avec CD28, le LCK est indispensable dans la signalisation cellulaire. Lorsque la LCK est perturbée, une autre protéine, FYN, prend en charge la signalisation cellulaire à la place. L’étude a été publiée dans Cellule Rapports Médecine.

Dans la voie de signalisation cellulaire, la protéine FYN est l’un des derniers commutateurs. Cependant, comme la protéine LCK est le commutateur le plus dominant dans l’activation des cellules T, dans les cellules CAR-T normales, la signalisation LCK est généralement la principale voie activée. La signalisation FYN prendra le relais lorsque la signalisation LCK sera interrompue.

Dans leur étude utilisant des modèles tumoraux de laboratoire, les cellules CAR-T avec LCK perturbé ont montré une efficacité anti-tumorale accrue, résultat de la signalisation FYN. En effet, les cellules CAR-T ont pu persister plus longtemps dans le corps et continuer à tuer les cellules tumorales.

Ce commutateur de signalisation offre également une nouvelle approche pour produire des cellules CAR-T “prêtes à l’emploi”. Dans les cellules CAR-T perturbées par LCK, l’effet secondaire du greffon contre l’hôte est supprimé. Cela signifie que les cellules CAR-T modifiées, si elles étaient transplantées à partir d’un donneur, seraient incapables d’attaquer l’hôte, le patient receveur. Cela réduira considérablement les coûts de production de CAR-T et peut rendre la thérapie CAR-T beaucoup plus disponible et accessible aux patients.

Ainsi, il a été démontré que FYN s’attaque à la fois aux problèmes d’efficacité et de coût de la thérapie cellulaire CAR-T. FYN améliore la fonction globale des cellules T en renforçant leur capacité à attaquer les tumeurs solides. En même temps, cela leur donne un potentiel d’utilisation dans la thérapie CAR-T “prête à l’emploi”.

“Le domaine CAR-T a considérablement progressé au cours des trente dernières années et présente une promesse passionnante d’espoir dans le traitement du cancer. Grâce à cette découverte, la thérapie CD28 CAR-T peut désormais être utilisée pour cibler des tumeurs solides telles que les cancers du sein et de l’ovaire, comme ainsi que de réduire le coût de la thérapie CAR-T. Cela améliorerait grandement son accessibilité à tous les patients », a déclaré le professeur Gascoigne.