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Olivier Sartor : Bonjour, je suis le Dr Oliver Sartor d’UroToday. Nous avons des mises à jour spéciales de l’ESMO 2024. Et avec nous se trouve Neeraj Agarwal, professeur d’oncologie au Huntsman Cancer Center de l’Université de l’Utah et chef de leur groupe GU Cancer. Alors bienvenue, Neeraj.
Neeraj Agarwal : Merci de m’avoir reçu.
Olivier Sartor : Alors écoutons un peu les mises à jour de TALAPRO-2.
Neeraj Agarwal : Lors du congrès ESMO 2024, nous avons présenté l’efficacité du talazoparib et de l’enzalutamide chez les patients atteints de CPRCm ayant déjà reçu un traitement par un ARPI ou du docétaxel. Il s’agissait donc d’une analyse post-hoc des deux cohortes de l’étude de phase III TALAPRO-2. Donc, juste pour que notre public se souvienne, l’essai TALAPRO-2 a testé la combinaison d’enzalutamide et de talazoparib, un inhibiteur de PARP, par rapport à l’enzalutamide et à un placebo chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Et ils n’auraient pu recevoir aucun traitement contre le mCRPC dans le cadre du mCRPC, mais ils étaient autorisés à recevoir une chimiothérapie au docétaxel ou un ARPI avant l’apparition du mCRPC. Et cet essai a commencé à se multiplier vers 2017-2018, et l’ARPI n’était pas largement utilisé dans le cadre du mHSPC. Nous avons donc décidé de revenir en arrière et d’examiner l’efficacité de l’association talazoparib plus enzalutamide par rapport à l’enzalutamide chez les patients qui avaient reçu une intensification du traitement ou une thérapie combinée dans le cadre d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Encore une fois, je tiens à attirer votre attention sur le fait qu’il s’agit d’une analyse post-hoc et que le nombre de patients est assez faible par rapport à ceux qui ont reçu de l’ARPI ou du docétaxel avant l’apparition du mCRPC. Voilà donc le schéma global de la population de patients tous arrivants, soit 805 patients au total. Et parmi ces patients, 402 patients ont été randomisés pour recevoir du talazoparib plus de l’enzalutamide, et 403 patients ont été randomisés pour recevoir de l’enzalutamide plus un placebo. Si vous regardez le nombre de patients ayant déjà reçu un ARPI, 23 patients dans le bras tala-enza et 86 patients avaient reçu du docétaxel dans le bras tala-enza. Dans le bras placebo enzalutamide, 27 patients avaient reçu un ARPI et 93 patients avaient déjà reçu une chimiothérapie au docétaxel. Si vous regardez la deuxième cohorte, qui se concentrait uniquement sur la population de patients déficients en HRR, encore une fois, les patients ayant déjà reçu un ARPI étaient 17, et les patients ayant déjà reçu du docétaxel étaient 57 dans le bras tala-enza, et les patients ayant reçu un ARPI étaient 17, et les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie au docétaxel étaient 60 dans le bras placebo enzalutamide.
Examinons donc les données d’efficacité dans ces groupes, dans cette population de patients de tous horizons. Encore une fois, tous les patients participant à l’essai TALAPRO-2, ceux qui avaient déjà reçu un ARPI. Voici la courbe de Kaplan-Meier avec le talazoparib plus l’enzalutamide versus l’enzalutamide. Le rapport de risque est de 0,57. Cela favorise la combinaison. Si vous regardez les patients qui avaient reçu une chimiothérapie au docétaxel avant de participer à l’étude TALAPRO-2, nous constatons encore une fois que le talazoparib plus l’enzalutamide semblait apporter un bénéfice d’une plus grande ampleur par rapport au placebo plus l’enzalutamide avec un risque relatif de 0,51.
Passons maintenant à la population de patients déficients en HRR. Encore une fois, de petits chiffres. Ainsi, en gardant cela à l’esprit, l’association talazoparib et enzalutamide semblait apporter un bénéfice plus important à ces patients qui avaient déjà reçu un ARPI et qui souffraient d’un cancer de la prostate déficient en HRR avec un risque relatif de 0,53. Maintenant, si vous regardez les patients qui présentaient un déficit en HRR et qui avaient déjà reçu une chimiothérapie au docétaxel, encore une fois, le talazoparib plus l’enzalutamide semblait apporter un bénéfice plus important que le placebo plus l’enzalutamide avec un risque relatif de 0,39.
Nous avons donc conclu que, encore une fois, je tiens à le répéter, nombre limité de patients, analyse post-hoc. Nous avons conclu que le talazoparib plus l’enzalutamide semblaient apporter un bénéfice, que les patients aient reçu ou non de l’ARPI ou du docétaxel dans un contexte hormono-sensible, par rapport à l’enzalutamide seul. Et ce bénéfice semblait être présent dans la cohorte de tous les participants de l’essai TALAPRO-2 et dans la population de patients déficients en HRR.
Olivier Sartor : Merci, Neeraj. Il y a des données vraiment intéressantes ici, et nous examinons des ratios de risque assez importants, et en fait, 0,39 est, pour moi, tout à fait exceptionnel. Cela concerne désormais la population déficiente en HRR. Mais juste pour préciser que je comprends bien, lorsque vous regardez tous les arrivants, cela inclut les personnes déficientes en HRR, n’est-ce pas ?
Neeraj Agarwal : Oui.
Olivier Sartor : Alors, lorsque vous obtenez un chiffre de 0,51 et que vous avez un nombre approximatif de patients, y a-t-il eu une analyse de cette population non déficiente en HRR dans ces différents sous-ensembles ? Je veux dire, vraiment là où nous l’examinons en soi dans un contexte non déficient en HRR, car je pense que c’est là que se trouvent beaucoup de questions. Nous sommes assez convaincus du côté HRR, mais je pense qu’il y a beaucoup de scepticisme du côté non-HRR. Et je me demande si vous pourriez développer un peu ce point.
Neeraj Agarwal : Absolument. Donc, tout d’abord, encore une fois, il s’agit d’un petit nombre de patients, d’une analyse post-hoc. Donc, en gardant cela à l’esprit, si je regarde la population de tous les arrivants, le rapport de risque était de 0,57 en faveur du tala-enza chez les patients ayant déjà reçu un ARPI dans un contexte hormono-sensible, et il était exactement similaire, soit 0,51 chez les patients qui avaient reçu un ARPI. reçu auparavant du docétaxel dans la population de patients tous arrivants. Il ne fait aucun doute qu’une grande partie de ce bénéfice provient des patients présentant une positivité pour BRCA1, BRCA2. Mais si vous regardez la population de patients de tous horizons, la grande majorité des patients ne présentaient pas de déficit en HRR. Je dirais que sur 805 patients dans la population totale de patients, environ 160 avaient un déficit en HRR, et les patients BRCA1 et BRCA2 représentaient 5 à 6 %, ils ne dominaient donc pas le paysage du déficit en HRR.
Je le répète donc, générant des données d’hypothèse, si j’ai un patient qui a été exposé à l’abiratérone, et j’aimerais rappeler à notre auditoire que seuls les ARPI autorisés avant l’inscription à l’étude TALAPRO-2 étaient de l’abiratérone. Et comme à l’époque l’ortéronel était testé dans le cadre d’un essai SWOG, nous avons également autorisé l’ortéronel, qui est très similaire à l’abiratérone sans stéroïdes. Les patients n’étaient donc pas autorisés à prendre de l’apalutamide ou du darolutamide, l’un de ces puissants inhibiteurs des AR.
Donc, ce point étant abordé, si j’ai un patient qui progresse lentement sous abiratérone et qui est sous traitement, si j’envisage l’enzalutamide pour ce patient et que le patient ne veut pas, disons, qu’il ne veuille pas subir de chimiothérapie dans l’un de mes en milieu clinique ou n’est pas éligible à la chimiothérapie, et si le patient présente un déficit en HRR, car nous n’avons actuellement l’approbation de l’enza-tala aux États-Unis que pour la population de patients présentant un déficit en HRR. Donc, si j’ai un patient présentant un déficit en HRR et que son taux de PSA progresse lentement, le PSA augmente avec l’abiratérone, et si j’envisage, si j’envisage l’enzalutamide, j’envisagerai certainement de combiner l’enzalutamide avec le talazoparib chez ce patient. Voilà donc ce que je pense de ces données.
Olivier Sartor : Ouais, non, j’ai été extrêmement impressionné par certains rapports de risque, en particulier chez la mutation HRR, certes dominée par les mutations BRCA. Cependant, d’autres modifications intéressantes ont été apportées. Cela semblait également montrer une évolution assez forte vers l’importance, je veux dire, CDK12 qui est franchement un assez mauvais acteur, et cela s’est bien passé. Ce n’est pas exactement le sujet ici, mais c’est un gros problème, je pense, pour l’utilisation des inhibiteurs de PARP. Si vous examinez le talazoparib, pensez-vous qu’il est approprié d’étendre l’activité, au moins d’un point de vue conceptuel, au-delà des BRCA1 et BRCA2, où je pense que c’est là que réside la perception de l’essentiel des avantages ?
Neeraj Agarwal : Oui. Donc, si vous regardez la publication TALAPRO-2 dans la cohorte déficiente en HRR, elle a été publiée dans Nature Medicine l’année dernière, le Dr Fizazi était le premier auteur, nous avons fourni les données d’efficacité par sous-groupes individuels et CDK12 était quelque chose qui semblait être bénéficiant d’un ratio de risque de près de 0,5. PALB2 était un autre groupe qui a définitivement montré un bénéfice grâce à la combinaison. Et encore une fois, je voudrais attirer l’attention de notre public sur le fait que l’essai n’était pas conçu pour rechercher l’efficacité dans des sous-groupes individuels. Et tu as fait ces essais, Oliver.
Olivier Sartor : Ouais.
Neeraj Agarwal : Au moment où nous finissons de les comptabiliser, nous examinons que certains d’entre eux ont des chiffres à un chiffre. Il est donc certainement difficile de glaner des informations, difficile d’avoir suffisamment de pouvoir pour des sous-groupes individuels. Mais je vois certainement un avantage à combiner le tala et l’enza par rapport au séquençage. En outre, il y a eu une suggestion d’avantages de l’essai BRCAAway, par exemple, Maha a présenté l’essai dans GU-ASCO, puis nous venons de le publier dans Clinical Cancer. Recherche, abiratérone suivie de l’olaparib versus olaparib suivie de l’abiratérone chez les patients BRCA1, BRCA2, ATM-positifs dans le mCRPC. La SSP combinée était de 16 mois.
Et si vous regardez l’association initiale abiratérone plus olaparib, la SSP était de 39 mois. Encore une fois, il s’agit d’un petit groupe de patients, 20 patients dans chaque bras. Encore une fois, des hypothèses génèrent des données, mais il est impossible, à mon avis, de faire un autre essai séquençant ces thérapies en temps opportun. Je dirais donc que, sur la base des données de l’essai BRCAAway, sur la base du fait que 50 %, et vous avez participé à ces publications, les publications phares lorsque vous avez montré dans le monde réel, les patients ne reçoivent pas – la moitié des patients ne reçoivent pas Je ne recevrai pas de lignes de thérapies ultérieures. Donc, si j’ai la possibilité de combiner des médicaments, en particulier avec une population de patients déficients en HRR, j’aimerais le faire.
Olivier Sartor : Non, c’est certainement logique. Avant de conclure, avez-vous des réflexions supplémentaires que vous aimeriez partager avec notre public concernant ces résultats présentés à l’ESMO ?
Neeraj Agarwal : Oui. Je pense que la mise en œuvre de la médecine, la mise en œuvre des preuves cliniques de niveau 1 issues de tous les essais sont très importantes. Nous constatons systématiquement que même l’ARPI n’est pas utilisé dans un contexte sensible aux hormones. Je pense donc que l’éducation est l’un des outils les plus importants dont nous disposons pour transmettre ces données à la communauté, à beaucoup de nos collègues qui n’ont peut-être pas le luxe, tout simplement, d’assister à ces grandes réunions ou de lire ces articles de journaux. Concernant cette étude en particulier, il s’agissait d’une analyse post-hoc, la taille des échantillons était petite, mais nous avons constaté un léger bénéfice avec l’association d’enza et de tala malgré l’utilisation antérieure d’ARPI ou de docétaxel. Je ne pense pas que nous pourrons réaliser un essai randomisé posant cette question dans un avenir proche, mais ce type d’analyse m’aide à prendre une décision dans ma clinique.
Olivier Sartor : Merci beaucoup, Neeraj, professeur d’oncologie au Huntsman Cancer Center, Université de l’Utah. Je suis ravi de vous avoir parmi nous aujourd’hui.
Neeraj Agarwal : Merci beaucoup de m’avoir reçu.
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