L’analyse des mutations génétiques liées à des maladies telles que le cancer a permis de découvrir de nombreuses cibles médicamenteuses potentielles. Cependant, un nombre important de ces protéines sont considérées comme «inutilisables», principalement parce que leur structure est trop souple pour qu’un médicament à petite molécule puisse s’y lier.
Angela Koehler, professeure agrégée de génie biologique au MIT, s’est donné pour mission de trouver des moyens de droguer ces cibles. En ciblant les protéines qui interagissent avec les protéines non médicamenteuses, elle peut indirectement les désactiver ou réduire leur impact. Cette approche a déjà produit un médicament anticancéreux potentiel qui en est aux premiers stades des essais cliniques, avec d’autres en préparation.
“Dans notre laboratoire, nous réfléchissons à plusieurs stratégies moléculaires pour perturber la fonction du réseau de régulation de la transcription dans lequel réside une cible. Parfois, cela s’attaque directement à la cible, et parfois cela tire parti des protéines partenaires”, explique Koehler, qui est également membre. du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT.
Koehler, qui a suivi une formation de biologiste chimique, porte de nombreux chapeaux différents en tant que chef de son groupe de recherche. Chaque jour, elle peut concentrer son attention sur l’étude de la biologie des interactions protéiques, la conception de nouveaux outils pour analyser ces interactions, le développement d’approches chimiques pour la conception de nouveaux médicaments ou la création de startups et la collaboration avec des sociétés pharmaceutiques sur des composés médicamenteux potentiels.
“La mesure du succès du MIT est l’impact que vous avez, qu’il s’agisse d’écrire des articles ou de traduire votre travail dans le monde entier”, dit-elle. « De plus en plus, nous transformons les actifs de notre laboratoire en sociétés de biotechnologie ou en partenariat avec des sociétés pharmaceutiques. Nous essayons d’abaisser la barrière pour que nos collègues de l’industrie réfléchissent à certains de ces objectifs plus difficiles.
“Problèmes biologiquement intéressants”
Koehler, qui a grandi à Portland, dans l’Oregon, avait 4 ans lorsque le mont St. Helens à proximité est entré en éruption en 1980, un événement qui l’a à la fois terrifiée et a stimulé son intérêt pour la science.
“Chaque année, pour m’aider à surmonter le traumatisme de vivre à côté d’un volcan, mes parents nous emmenaient à la montagne”, se souvient Koehler. «Chaque année, vous pouviez aller un peu plus loin, mais au début, ce n’était qu’une dévastation totale. Plus tard, vous pouviez voir des champs qui poussaient avec des fleurs et la vie commençait à revenir.
Voir cette dévastation et cette récupération de près a inspiré un intérêt pour la géologie et plus tard pour d’autres domaines scientifiques, en particulier la biologie. Au Reed College, elle a commencé sa pré-médecine mais s’est vite rendu compte qu’elle était plus intéressée par les aspects moléculaires de la biologie que par devenir médecin.
Au cours de sa première année à Reed, Barbara Imperiali, alors professeur de chimie à Caltech (et maintenant membre du corps professoral du MIT), est venue donner une conférence dont Koehler se souvient comme l’événement qui l’a inspirée à aller à l’université et à poursuivre une carrière dans milieu universitaire.
« Elle est venue à Reed et a donné cette conférence incroyable dans un domaine appelé chimie bioorganique. Elle appliquait ses compétences de chimiste à des problèmes biologiquement intéressants, puis concevait de nouveaux types de molécules et d’outils. Et j’ai pensé, je veux être comme elle quand je serai grand », dit Koehler. “Cette conférence a été l’un des moments de solidification pour moi de réaliser, oh, je veux aller faire un doctorat.”
Après avoir passé sa première année d’études supérieures à Caltech, Koehler a déménagé à l’Université de Harvard pour terminer son doctorat, en collaboration avec Stuart Schreiber, professeur de chimie. Là, elle a commencé à développer une technologie que son laboratoire du MIT utilise maintenant, qui consiste en des puces à ADN de petites molécules qui peuvent être criblées pour leur activité contre des protéines cibles.
À peu près au moment où elle a terminé son doctorat, Schreiber, le professeur du MIT Eric Lander et d’autres préparaient un institut de recherche qui s’appuierait sur la cartographie initiale du génome humain. La prochaine étape logique était d’essayer de déterminer les fonctions et les propriétés des nombreux gènes nouvellement découverts qui apparaissaient dans la carte génomique. Le travail de Koehler sur la technologie de développement pour analyser les propriétés des protéines semblait être un bon choix, donc en 2003, elle a rejoint le Broad Institute du MIT et de Harvard nouvellement fondé.
Au Broad, elle a mis en place un centre de criblage à haut débit qui a permis de mieux comprendre le rôle des protéines liées à des maladies spécifiques et a aidé à identifier des médicaments pouvant les cibler. En 2013, elle a décidé qu’elle était prête à passer à un poste menant à la permanence et a commencé à postuler à des postes de professeur, dont un au département de génie biologique du MIT. Ses recherches ont également suscité l’intérêt de la direction de l’Institut Koch et elle a fini par être embauchée comme professeure adjointe en génie biologique, avec son laboratoire à l’Institut Koch.
S’attaquer à des cibles difficiles
Bien qu’elle n’ait pas officiellement étudié l’ingénierie, la formation de Koehler en tant que biologiste chimique est étroitement parallèle au domaine qui, au MIT, s’appelle l’ingénierie biologique, dit-elle.
“Un biologiste chimiste utilise des outils et des méthodes chimiques pour étudier les systèmes biologiques et moduler les systèmes biologiques, et fabrique également des choses, tout comme les ingénieurs biologiques fabriquent des choses”, dit-elle. “Le génie biologique était de loin ce qui me convenait le mieux étant donné que les biologistes chimistes aiment souvent penser quantitativement.”
Dans son laboratoire du MIT, qui est peuplé de chimistes, de biologistes, d’ingénieurs et d’informaticiens, Koehler se concentre sur la recherche de moyens de droguer certaines cibles non médicamenteuses. Une grande partie de son travail porte sur une protéine appelée Myc, qui est surexprimée dans environ 70 % des cancers. Myc est un facteur de transcription, ce qui signifie qu’il contrôle l’expression de nombreux autres gènes. La surexpression de Myc entraîne une croissance et une prolifération cellulaires incontrôlées.
Comme d’autres molécules considérées comme non médicamenteuses, Myc est très souple, comme un brin de spaghetti. Sans structure distincte, il est très difficile de trouver de petites molécules qui s’y lieront et l’inhiberont. Au lieu de cela, Koehler s’est concentré sur le ciblage d’autres protéines qui ont des partenariats cruciaux avec Myc.
Jusqu’à présent, ses travaux ont généré des candidats-médicaments potentiels ciblant une protéine appelée Maxqui est un partenaire nécessaire pour Myc, et un autre qui cible une molécule appelée CDK9, qui régule l’activité de Myc. Ce dernier composé fait actuellement l’objet d’essais cliniques préliminaires menés par Kronos Bio, une société cofondée par Koehler.
“S’attaquer aux protéines voisines de Myc s’est avéré être une stratégie plus facile à gérer”, déclare Koehler. “Nous appliquons maintenant ce que nous avons appris non seulement à d’autres facteurs de transcription, mais aussi à d’autres cibles non médicamenteuses comme les protéines de liaison à l’ARN ou les cytokines, qui sont non médicamentables pour différentes raisons.”
Faire tourner ses recherches dans des entreprises qui pourraient les utiliser pour développer des thérapies potentielles est un objectif clé du laboratoire de Koehler. Elle co-enseigne également un cours sur la science et les affaires de la biotechnologie, qui se concentre sur le développement de moyens d’étendre l’utilisation des technologies développées dans le milieu universitaire.
“Quand j’étais étudiant diplômé à Harvard, je n’aurais jamais pensé que je me soucierais de cette pièce de traduction, mais cela fait partie de l’âme de la communauté du MIT”, déclare Koehler. « Si votre technologie ou votre idée a des jambes, nous passons beaucoup de temps ici, dans la communauté du MIT, à réfléchir à la manière de déployer cette technologie. C’est une autre raison pour laquelle je me sens proche des ingénieurs, même si je n’ai pas de diplôme officiel en ingénierie. Les ingénieurs sont très concentrés pour essayer de s’assurer que leur idée ou invention est bien placée pour être déployée dans le monde entier et avoir un impact.
