Des chercheurs de l’École de médecine Miller de l’Université de Miami, de l’Université McGill et d’autres institutions ont découvert qu’une variation génétique bien dissimulée du gène FGF14, appelée expansion répétée en tandem de l’ADN, provoque une forme courante d’ataxie cérébelleuse d’apparition tardive, une trouble qui interfère avec le mouvement coordonné. Les expansions répétées en tandem ne se trouvent que dans 50 conditions, y compris l’ataxie de Friedreich et la maladie de Huntington, mais les chercheurs pensent qu’elles pourraient expliquer de nombreuses autres conditions.
L’article, Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia, sera publié en ligne le 14 décembre dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Ces découvertes pourraient conduire à de nouveaux diagnostics et thérapeutiques pour les patients souffrant d’ataxie tardive.
“Cette forme d’ataxie frappe les gens relativement tard dans la vie, et il n’existe pratiquement aucun traitement”, a déclaré Stephan Züchner, MD, Ph.D., codirecteur de l’Institut John P. Hussman de génomique humaine, directeur de la génomique pour le Miller School of Medicine et co-auteur principal de l’étude. “Mais maintenant, nous savons que la maladie est causée par un seul gène, et cela devrait conduire à de grands progrès thérapeutiques.”
L’ataxie tardive est fortement concentrée dans des populations spécifiques, y compris les Canadiens français. Le co-auteur principal Bernard Brais, MDCM, M.Phil., Ph.D., directeur du groupe des maladies neurologiques rares à l’Université McGill à Montréal, traite de nombreux patients atteints de cette maladie. Son expertise en ataxie et troubles apparentés et en recherche sur le registre des patients et des familles au Québec ont été essentielles au succès de l’étude.
L’expansion tardive de l’ataxie a été trouvée dans le gène FGF14, qui est associé à la croissance cellulaire, à la réparation des tissus et à d’autres tâches. Bien que ce gène soit bien étudié, personne n’avait jamais vu ces expansions répétées, en grande partie à cause de la façon dont l’ARN est traité dans les cellules.
L’ARN peut être séparé en deux catégories : les exons et les introns. Les exons codent pour les protéines ; les introns contiennent de l’ARN non codant entre les exons. Étant donné que les introns sont séparés du brin d’ARN codant, il peut être difficile de déterminer comment les séquences introniques, telles que les expansions répétées du FGF14, ont un impact sur la production de protéines.
Dans l’étude, les équipes de Miami et de Montréal ont séquencé des génomes complets de familles canadiennes-françaises, allemandes, australiennes et indiennes, en appliquant un nouvel algorithme informatique avancé pour identifier les expansions répétées. Matt Danzi, Ph.D., chercheur associé au laboratoire du Dr Züchner et co-auteur principal de l’article, a repéré les anomalies cruciales dans les génomes des patients. Le co-auteur principal David Pellerin, MD, chercheur à McGill, a confirmé et caractérisé ces expansions répétées inhabituelles de codage non protéique chez les patients.
Le Dr Züchner et son équipe se sont forgé une solide réputation en résolvant les mystères génétiques des maladies neurologiques rares. Dans ce cas, ils ont eu un accès précoce à des outils logiciels avancés et ont préparé des bases de données uniques de contrôles sains, leur permettant de renforcer la capacité du séquençage génomique à lecture courte pour identifier les variations introniques cachées. Plus tard, les équipes de Miami et de Montréal ont utilisé le séquençage à lecture longue pour confirmer leurs découvertes. L’une des prochaines étapes sera de comprendre comment ces expansions perturbent le FGF14.
“Pour autant que nous puissions en juger, ces expansions répétitives rendent difficile l’expression du gène à des niveaux normaux”, a déclaré le Dr Danzi. “L’ADN et l’ARN affectés deviennent beaucoup plus gros que d’habitude et interfèrent avec le traitement normal de l’ARN. Les cellules se retrouvent avec beaucoup moins de protéines qu’elles n’en ont besoin.”
Ces découvertes ont déjà généré une vague d’activité autour du FGF14 et de l’ataxie tardive. L’identification du moteur génétique de la maladie donnera aux scientifiques et aux cliniciens un outil essentiel pour diagnostiquer davantage de patients. Les efforts actuels ont trouvé plus de 500 familles avec la variante et les études de suivi peuvent porter ce nombre à plus d’un millier. Des expansions répétées dans FGF14 peuvent s’avérer être la forme la plus courante d’ataxie tardive.
De plus, l’identification d’anomalies dans un gène signifie que les chercheurs peuvent commencer à développer de nouveaux tests de diagnostic, des modèles animaux et éventuellement des thérapies pour le combattre. Les traitements en cours de développement pour l’ataxie de Friedreich peuvent être utilisés pour traiter les patients présentant des expansions de FGF14. Les patients peuvent également bénéficier d’un médicament appelé 4-aminopyridine, qui est déjà utilisé pour traiter d’autres affections neurologiques.
