Arrêter le ” pillage cellulaire ” d’une tumeur peut aider au traitement des cancers du cerveau

Pour se développer et se propager rapidement, certaines cellules cancéreuses volent de minuscules générateurs d’énergie à des cellules saines.

Le glioblastome est une tumeur cérébrale à croissance rapide et agressive qui tue souvent des patients dans l’année suivant le diagnostic. Le cancer commence dans les cellules appelées astrocytes, un type de cellule gliale ou «cellule gluante» qui maintient les neurones en place et les aide à fonctionner correctement. Une étude récente révèle maintenant que les cellules de glioblastome alimentent leur croissance rapide en obtenant des mitochondries saines—les centrales électriques de la cellule—des astrocytes voisins. Bloquer ce vol de mitochondries peut conduire à de nouvelles façons de traiter les cancers du cerveau agressifs.

Que les mitochondries passent des cellules saines aux cellules cancéreuses est “une idée un peu folle”, déclare Justin Lathia, biologiste du cancer au Cleveland Clinic Lerner Research Institute qui a dirigé l’étude publiée dans Cancer de la nature.

Bien qu’il ait été démontré précédemment que les mitochondries se déplacent entre cellules malades et sainesil n’était pas clair comment cela a aidé le cancer à se propager.

“C’est un autre excellent exemple de cancers profitant de quelque chose qui existe dans le corps pour essayer de se propager et de se développer”, déclare Eng Lo, neuroscientifique au Massachusetts General Hospital de Boston, qui n’a pas participé à l’étude. “Les cancers peuvent être si insidieux qu’ils peuvent vraiment détourner de nombreux processus pour permettre leur propre survie et propagation.”

Lo et Kazuhide Hayakawa, un collègue neuroscientifique au Massachusetts General Hospital, avaient découvert précédemment que les mitochondries sont transférées des astrocytes aux neurones endommagés après un accident vasculaire cérébral.

“Ce [new] étude est passionnante, car elle montre comment les cancers détournent un [important] mécanisme de réparation du système nerveux central et de l’utiliser plutôt pour améliorer la croissance tumorale », explique Hayakawa.

Mitochondries : centrales électriques et hubs de signalisation

Les mitochondries sont la principale source d’adénosine triphosphate (ATP), une molécule qui alimente tous les processus à l’intérieur de chaque cellule. À l’intérieur des mitochondries, les molécules d’oxygène réagissent avec les produits métaboliques du glucose pour faire tourner un moteur protéique et fabriquer de l’ATP. “Nous avons absolument besoin de mitochondries pour survivre, car sans énergie, nous ne pouvons rien faire”, explique Minna Roh-Johnson, biochimiste à l’Université de l’Utah à Salt Lake City.

“Mais les mitochondries ne sont pas seulement une source de production d’ATP. Elles sont également le point de convergence de nombreuses voies cellulaires pour générer de nombreux éléments constitutifs importants de la cellule”, explique Jiří Neužil, biologiste cellulaire à l’Institut de biotechnologie de l’Académie tchèque des sciences. Sciences à Prague.

Les mitochondries sont les capteurs clés pour l’environnement local. “Ils sentent s’il y a assez d’énergie – source de nourriture – pour que la cellule se développe; il y a danger lié à l’environnement local; s’il est nécessaire de fournir de l’énergie pour la motilité ; ou besoin de se suicider », explique Danny Welch, biologiste du cancer au centre médical de l’Université du Kansas. En raison de leur rôle critique, le transfert des mitochondries est considéré comme l’un des caractéristiques du cancer.

Scientifiques découvert pour la première fois en 2006 que les mitochondries sont transférées entre des cellules cultivées ensemble dans une boîte en laboratoire. En 2014, des scientifiques ont découvert que les neurones de la rétine libèrent des mitochondries, mais on pensait que les neurones ne faisaient que transférer des mitochondries anciennes et endommagées aux astrocytes adjacents pour les “recycler”. Puis dans 2016, Hayakawa et Lo découvrent que les mitochondries pourraient également être échangées dans la direction opposée : des astrocytes sains aux neurones endommagés. Peut-être que ce don mitochondrial est un don cellulaire signe “aidez-moi”l qui permet aux astrocytes de défendre les neurones vulnérables après un AVC, dit Hayakawa.

Les recherches de Roh-Johnson publié plus tôt cette année montre également que le transfert de mitochondries dysfonctionnelles aux cellules cancéreuses du sein stimule les voies de signalisation pour favoriser la métastase. Cependant, le mécanisme de ce transfert n’a pas été élaboré.

L’étude de Lathia, dit Roh-Johnson, montre que le transfert des mitochondries de la cellule saine à la cellule cancéreuse peut reprogrammer les receveurs pour mieux s’adapter au nouvel environnement dans le cerveau.

Comment suivre le mouvement des mitochondries ?

Dans 2015, les scientifiques ont découvert que dans les tumeurs cérébrales telles que les glioblastomes, des tubes microscopiques forment des réseaux entre les cellules cancéreuses. Ces microtubes relient les cellules cancéreuses et permettent au cancer d’envahir les cellules saines et de proliférer sur de longues distances.

“Nous avons vu qu’il y avait beaucoup de mitochondries dans ces microtubes, nous avons donc eu l’idée de vraiment nous pencher sur le transfert mitochondrial à travers les microtubes”, explique Hrvoje Miletic, neuropathologiste à l’Université de Bergen, en Norvège, qui a collaboré avec Lathia sur le nouveau étude.

L’étude de 2016 de Hayakawa et Lo a préparé le terrain pour que Lathia explore si les astrocytes cancéreux pourraient déclencher le transfert de mitochondries à partir de cellules saines, tout comme les neurones endommagés par un accident vasculaire cérébral les ont acquis à partir de cellules saines.

“En cas d’AVC, les neurones meurent et les astrocytes donnent des mitochondries pour essayer de ressusciter les neurones”, explique Lathia.

Bien qu’il soit physiquement possible que le transfert mitochondrial se produise également dans une tumeur au cerveau, les implications n’étaient pas évidentes, alors Lathia et Miletic se sont associés pour enquêter. “Nos deux laboratoires indépendants montraient des résultats similaires”, explique Miletic. “Nous avons donc pensé à nous réunir et à mettre nos données dans un seul document.”

Pour suivre les mitochondries transférées à travers les cellules, l’équipe de Lathia et Miletic a intégré les mitochondries saines, marquées d’une protéine qui brille en rouge à la lumière fluorescente, chez des souris. Ensuite, ils ont injecté à ces mêmes souris des cellules tumorales cérébrales conçues pour briller en vert. “Cela nous a donné la meilleure chance de vraiment démontrer que le transfert avait lieu”, déclare Lathia.

Les scientifiques ont observé les cellules tumorales vertes injectées voler les mitochondries rouges saines de leur environnement environnant. Cela a fourni la preuve la plus solide à ce jour que les mitochondries transférées provenaient de cellules saines.

Qu’est-ce qui déclenche le transfert ?

Il existe de nombreuses façons possibles pour les mitochondries de se déplacer d’une cellule à l’autre. Pour le comprendre, l’équipe de Lathia et Miletic a cultivé des cellules de glioblastome humain – marquées avec des protéines fluorescentes vertes – dans une boîte de Pétri avec des cellules saines contenant des mitochondries marquées avec des étiquettes fluorescentes rouges. Au microscope, ils ont observé que les mitochondries se déplaçaient directement des cellules saines vers les cellules cancéreuses du cerveau via des microtubes au contact direct.

Les scientifiques ont découvert qu’entre 10 et 20 % des cellules tumorales humaines dans la boîte de culture recevaient des mitochondries des astrocytes humains. En volant des mitochondries saines aux astrocytes, les cellules tumorales pourraient consommer plus d’oxygène et se développer plus rapidement. L’étude montre que les cellules de glioblastome implantées chez des souris qui portaient de nombreuses mitochondries volées aux astrocytes proliféraient plus agressivement que celles qui ne portaient que leurs propres mitochondries. Les cellules cancéreuses avec des mitochondries volées étaient également meilleures pour former des tumeurs.

Au début, ils ne pouvaient pas croire que c’était vrai, dit Miletic. “Mon doctorant n’en croyait pas les premiers résultats, il a donc dû répéter la même expérience plusieurs fois.”

Les scientifiques ont montré que pour que le transfert mitochondrial se produise, les cellules devaient se toucher et une protéine appelée GAP43 était nécessaire pour former les microtubes entre les astrocytes et les cellules de glioblastome. “Les cellules tumorales doivent être connectées aux astrocytes via ces microtubes”, explique Miletic.

Bien que la nouvelle étude établisse fermement que cette protéine GAP43 médie la formation de microtubes à travers lesquels les mitochondries migrent des astrocytes sains, on ne sait toujours pas pourquoi un tel transfert est déclenché en premier lieu. “[It is also not clear] combien de mitochondries doivent pénétrer dans la cellule tumorale pour faire la différence », explique Welch.

Cependant, les scientifiques peuvent désormais rechercher des médicaments candidats capables de bloquer le transfert des mitochondries des cellules saines vers les cellules tumorales. “Mais pour les tumeurs cérébrales, cela va être particulièrement difficile, car vous devez introduire le médicament dans le cerveau, à des concentrations efficaces, sans affecter l’activité neuronale normale”, explique Lathia. “Ça va être un défi.”