Population étudiée
L’UKB, l’une des plus grandes cohortes prospectives ciblant les déterminants d’une série de maladies complexes chez les Européens d’âge moyen et plus âgés, a recruté plus de 500 000 participants (âgés de 37 à 73 ans) qui ont rempli des questionnaires sur écran tactile, un examen physique et des informations biologiques lors de 22 évaluations. centres en Angleterre, en Écosse et au Pays de Galles entre 2006 et 2010. Une description complète de cette cohorte peut être trouvée ailleurs. [19]. En bref, la cohorte vise à fournir une enquête détaillée sur les déterminants sociodémographiques, liés au mode de vie, environnementaux et génétiques d’une gamme de maladies complexes. De plus, la cohorte assure un suivi continu de la morbidité et de la mortalité des participants en établissant des liens avec les enregistrements électroniques des registres d’hospitalisation et de décès. [19].
Parmi les participants disposant de données complètes et acceptables sur la fonction pulmonaire (N = 353 243), ceux présentant l’une des affections suivantes ont également été exclus : (1) retrait ou perte de suivi (N = 725) ; (2) souffrant de dépression (N = 28 537) ou d’autres troubles liés aux symptômes mentaux (y compris la démence, l’anxiété, la schizophrénie, le trouble bipolaire, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer ou la toxicomanie ; N = 26 854) au départ ; (3) valeurs manquantes pour les covariables (N = 17 005). Au total, 280 032 participants ont été inclus dans les analyses formelles. En outre, notre étude s’est concentrée sur deux sous-populations avec des informations complètes sur les biomarqueurs (N = 231 193) ou les métabolites (N = 62 488) pour l’exploration des mécanismes médiateurs. Le processus détaillé de sélection des participants est présenté sur la figure 1.
Fig. 1
L’organigramme de la sélection de la population étudiée
Les auteurs affirment que toutes les procédures contribuant à ce travail sont conformes aux normes éthiques des comités nationaux et institutionnels concernés sur l’expérimentation humaine et à la Déclaration d’Helsinki de 1975, telle que révisée en 2008.
Fonction pulmonaire
Des professionnels de la santé formés ont utilisé un spiromètre standard pour mesurer la fonction respiratoire des participants. Les participants devaient donner deux à trois coups violents en 6 minutes, chaque coup durant au moins 6 secondes. Si la différence entre les deux premiers coups était inférieure à 5 %, un troisième coup n’était pas nécessaire. Nous avons utilisé les équations de la Global Lung Function Initiative (GLI) 2012 basées sur l’âge, la taille, le sexe et l’origine ethnique pour convertir les valeurs les plus élevées de CVF et de VEMS avec des coups valides en % de valeurs prédites pour les analyses primaires. [20]. Les participants avec un VEMS ≥ 80 % de la valeur prédite et un VEMS/CVF ≥ 0,70 étaient considérés comme possédant une fonction pulmonaire normale, tandis que les autres présentaient une fonction pulmonaire altérée. [21].
Évaluation de la dépression
Les cas de dépression ont été définis par la Classification internationale des maladies, codes de dixième révision F32 et F33 parmi les « champs de première occurrence », et ont été obtenus à partir de problèmes médicaux autodéclarés, de soins primaires, d’admissions à l’hôpital et d’enregistrements de décès. [22]. La même méthodologie a été appliquée pour évaluer l’état de dépression ou d’autres troubles mentaux au départ. [22]. La date de décès des participants d’Angleterre et du Pays de Galles a été obtenue auprès du National Health Service Digital, tandis que celle des participants d’Écosse provenait du National Health Service Central Register. La durée de suivi a été calculée comme l’intervalle de temps entre la date de recrutement et la date de diagnostic des cas de dépression, la date du décès ou les données de censure, selon la première éventualité.
Évaluation des médiateurs potentiels
Sur la base des preuves de voies potentielles [13,14,15,16,17,18], 25 biomarqueurs sanguins, dont l’inflammation, les érythrocytes, la fonction hépatique et rénale, et 168 métabolites plasmatiques ont été sélectionnés comme médiateurs potentiels. Dans l’UKB, des analyses de sang ont été effectuées sur les participants ayant donné leur consentement éclairé lors du recrutement initial. Des échantillons de sang d’environ 4 ml ont été prélevés, séparés par composition, conservés au réfrigérateur à −80 ° C et analysés dans les 24 h à l’aide d’un instrument Beckman Coulter LH750 (https://biobank.ndph.ox.ac.uk/ukb/ukb/docs/haematology.pdf). Les biomarqueurs sanguins soumis à des contrôles de qualité rigoureux ont fait l’objet d’une validation externe (https://biobank.ndph.ox.ac.uk/showcase/showcase/docs/serum_biochemistry.pdf). Des échantillons de plasma provenant d’environ un cinquième des participants au recrutement de base ont été testés pour détecter les métabolites à l’aide de la plateforme d’analyse de biomarqueurs métaboliques à haut débit basée sur la RMN de Nightingale Health. [23]. Selon la documentation en ligne fournie par l’UKB (https://biobank.ndph.ox.ac.uk/ukb/ukb/docs/nmrm_companion_doc.pdf), un total de 168 métabolites ont été quantifiés en unités de concentration molaire, et les données sur les métabolites ont pu être utilisées directement pour des analyses épidémiologiques sans nécessiter de prétraitement.
Les biomarqueurs liés à l’inflammation comprenaient le nombre de leucocytes, le nombre et le pourcentage de neutrophiles, le nombre et le pourcentage de monocytes, le nombre et le pourcentage de lymphocytes, le nombre de plaquettes et la protéine C réactive (CRP). Les biomarqueurs érythrocytaires évocateurs d’une hypoxie ou d’une anémie comprenaient le nombre d’érythrocytes, le nombre de réticulocytes à diffusion lumineuse élevée, le nombre de réticulocytes, la largeur de distribution des globules rouges (RBC), le pourcentage d’hématocrite et la concentration d’hémoglobine (HbA1c). Les biomarqueurs liés à la fonction hépatique comprenaient l’alanine aminotransférase (ALT), la phosphatase alcaline (ALP), l’aspartate aminotransférase (AST), la gamma-glutamyltransférase (GGT), la bilirubine totale (TBIL), les protéines totales (TP) et l’albumine (ALB). Les biomarqueurs liés à la fonction rénale comprenaient la cystatine C, l’urate et l’urée. La concentration moyenne des biomarqueurs sanguins et des métabolites plasmatiques peut être consultée dans le fichier supplémentaire 1 : tableaux S1-S2.
Covariables
Une série de facteurs pouvant être liés à la fonction pulmonaire ou à la dépression ont été considérés comme des covariables [1, 16]y compris les caractéristiques sociodémographiques [(age, sex, height, education level, employment, assessment center, and Townsend deprivation index (TDI)], modes de vie et antécédents médicaux. Le TDI couvrait un large éventail d’informations sur la classe sociale, l’emploi et le logement et reflétait le statut socio-économique (SSE) du participant, des scores plus élevés indiquant une plus grande privation. [16]. Statut de tabagisme (jamais, antérieur ou actuel), statut de consommation d’alcool (jamais, antérieur ou actuel), activité physique (active ou inactive), indice de masse corporelle (IMC, continu) et durée du sommeil. [short (< 7 h), normal (7–8 h) or long (> 8 h)] ont été ajustés en tant que facteurs liés au mode de vie. L’activité physique a été évaluée à l’aide du questionnaire court International Physical Activity Questionnaire (IPAQ-SQ). Les participants ont été interrogés sur le nombre de jours pendant lesquels ils pratiquaient plus de 10 minutes de marche, d’activité physique modérée et vigoureuse au cours d’une semaine, ainsi que le temps consacré à chaque activité au cours de la journée, avec 150 minutes ou plus d’intensité modérée. activité par semaine définie comme étant physiquement active [24]. Les antécédents médicaux (oui ou non) ont été vérifiés au moyen d’informations autodéclarées et de dossiers médicaux, englobant l’hypertension, le diabète, l’insuffisance cardiaque (IC), les accidents vasculaires cérébraux, les maladies coronariennes (CHD), les cardiopathies ischémiques (IHD) et les maladies liées aux poumons. (asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique, emphysème/bronchite chronique et autres problèmes respiratoires). Un résumé des covariables manquantes est fourni dans le fichier supplémentaire 1 : tableau S3.
analyses statistiques
Les tests de Wilcoxon pour les variables continues [mean (SD)] ou tests du chi carré pour les variables catégorielles [frequency (%)] ont été appliqués pour comparer les caractéristiques de base classées par dépression incidente ou par état de la fonction pulmonaire. Des modèles de risque proportionnel de Cox ont été utilisés pour estimer le risque d’apparition d’une dépression attribuée à une faible fonction pulmonaire, les résultats étant présentés sous forme de rapports de risque (HR) et d’intervalles de confiance (IC) à 95 %. Le modèle de régression de Cox basé sur l’hypothèse des risques proportionnels convenait à l’analyse des données sur le délai jusqu’à l’événement même si l’incidence de l’événement résultant (dépression) était relativement faible (moins de 5 %) dans cette étude, à condition que l’hypothèse soit rencontré. L’hypothèse des risques proportionnels a été évaluée par le test des résidus de Schoenfeld pour vérifier les biais potentiels variant dans le temps, et nous n’avons trouvé aucune corrélation entre les résidus et le temps (P > 0,05) dans cette étude. Malgré le faible taux d’incidence, les modèles de Cox utilisent efficacement toutes les données disponibles en considérant à la fois le temps écoulé jusqu’à l’événement et l’occurrence de l’événement, maximisant ainsi les informations obtenues de la cohorte. De plus, les modèles de Cox permettent un ajustement pour divers facteurs de confusion, essentiels à une estimation précise des associations de facteurs de risque.
Pour explorer l’association entre différents niveaux de fonction pulmonaire et la dépression incidente, nous avons analysé la CVF et le VEMS (package « rspiro » dans le logiciel R) en tant que variables catégorielles (quartiles), avec le quartile le plus bas (Q1) comme groupe de référence. La fonction pulmonaire dichotomique a été utilisée pour examiner les associations longitudinales de cas de dépression avec une fonction pulmonaire altérée. La spline cubique restreinte (package « rcssci » dans le logiciel R) à quatre nœuds a été adaptée pour explorer la relation dose-réponse entre la fonction pulmonaire et la dépression incidente. Nous avons ajusté trois modèles de Cox avec des ajustements incrémentiels pour les facteurs de confusion : le modèle 1 ajusté pour les covariables sociodémographiques ; Le modèle 2 tenait également compte des facteurs liés au mode de vie ; Modèle 3 (modèle prioritaire) ajusté davantage aux antécédents médicaux.
Pour évaluer la robustesse des résultats, nous avons effectué plusieurs analyses supplémentaires. Premièrement, nous avons intégré la consommation cumulée de cigarettes ainsi que la durée du tabagisme passif dans le modèle 3. La consommation cumulée de cigarettes a été quantifiée à au moins 20 cigarettes par jour au cours de l’année pour les fumeurs anciens ou actuels. [16]. La durée du tabagisme passif a été calculée comme le nombre d’heures par semaine au cours de la dernière année d’exposition à la fumée de tabac provenant d’autres personnes à l’intérieur ou à l’extérieur de la maison. [16]. Deuxièmement, compte tenu de la susceptibilité de la fonction pulmonaire aux facteurs environnementaux, nous avons également contrôlé les PM2,5 (particules d’un diamètre de 2,5 µm ou moins) et le NO2 (dioxyde d’azote) dans le modèle 3. Troisièmement, nous avons exclu les individus présentant des problèmes de santé préexistants. maladies liées aux poumons pour vérifier l’impact indépendant de la fonction pulmonaire. Quatrièmement, pour atténuer l’impact potentiel de la causalité inverse, nous avons éliminé les cas de dépression survenus au cours des deux premières années de suivi. Cinquièmement, les covariables avec des valeurs manquantes ont été imputées à l’aide de la méthode d’imputations multiples par équations chaînées (package « souris » dans le logiciel R). [25]. Sixièmement, nous avons en outre exclu la dépression prévalente mesurée par le Patient Health Questionnaire-2 (PHQ-2) au départ afin de réanalyser les associations. [26]. Des analyses de stratification ont été réalisées selon le sexe, l’âge, l’éducation, l’emploi, le TDI, le tabagisme, la consommation d’alcool, l’IMC et la durée du sommeil afin d’évaluer la modification potentielle des effets. En ajoutant des termes de produit aux modèles de Cox, nous avons utilisé les tests du rapport de vraisemblance pour examiner les interactions entre la fonction pulmonaire et les facteurs de stratification sur le risque de dépression.
Les biomarqueurs et métabolites sélectionnés pourraient être considérés comme des médiateurs potentiels par les analyses suivantes. Premièrement, plusieurs modèles de régression linéaire ont été appliqués pour évaluer l’association de la fonction pulmonaire avec des biomarqueurs ou des métabolites. Deuxièmement, des modèles de régression de Cox ajustant les covariables du modèle 3 ont été mis en œuvre pour examiner la relation entre la fonction pulmonaire, les biomarqueurs et la dépression incidente. Les biomarqueurs ou métabolites qui présentaient simultanément une importance dans les étapes susmentionnées seraient considérés comme des médiateurs potentiels pour les analyses de médiation ultérieures. [16, 17, 25]. La proportion médiée (PM) a été estimée via le package « médiation », et la méthode bootstrap non paramétrique (1 000 tirages) a été utilisée pour calculer les IC à 95 % de la PM. Les données brutes sur les biomarqueurs et les métabolites ont été standardisées (z-score) avant d’être analysées formellement.
Toutes les analyses ont été effectuées par SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord, USA) et le logiciel R (4.0.5). Dans les analyses concernant les biomarqueurs ou les métabolites, un taux de fausses découvertes (FDR) ajusté P < 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. [27]. Dans l’analyse d’association prospective, un P bilatéral < 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif.
2024-04-15 03:37:28
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