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L’utilisation du valproate est contre-indiquée chez les femmes enceintes en raison d’un risque accru d’anomalies congénitales (y compris des anomalies du tube neural) et de troubles du développement neurologique. Chez les filles et les femmes en âge de procréer, l’acide valproïque ne doit être utilisé que si des précautions strictes sont respectées dans le cadre d’un programme de prévention de la grossesse. [zie Folia juni 2018 en het symbool t.h.v. de specialiteiten]. Suite aux mesures d’atténuation des risques de l’EMA de 2018 concernant l’utilisation du valproate chez les femmes, les fabricants de médicaments à base de valproate ont été invités à étudier les risques d’exposition au valproate chez les hommes souhaitant avoir des enfants. Les résultats de cette étude suggèrent une possible augmentation du risque de troubles du développement neurologique chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate 3 mois avant la conception1. L’étude n’était pas suffisamment vaste et présentait plusieurs limites, ce qui signifie qu’une relation causale ne peut être confirmée entre l’utilisation du valproate chez les hommes fertiles et le développement de troubles neurologiques chez leurs enfants.
Suite aux données de cette étude, le Comité européen de pharmacovigilance (PRAC) a évalué les risques d’exposition au valproate chez les hommes en âge de procréer et a formulé des mesures d’atténuation des risques.
En bref sur l’étude
Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective basée sur 3 registres scandinaves. Cette recherche n’a pas encore été publiée.
Le but de l’étude était d’examiner les troubles neurodéveloppementaux chez les enfants de pères traités par valproate au moment de la conception, par rapport au risque chez les enfants de pères ayant reçu de la lamotrigine ou du lévétiracétam (tous en monothérapie).
Le rapport de risque pour les troubles du développement neurologique chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate par rapport aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou le lévétiracétam était de 1,5 (IC à 95 % : 1,09-2,07).
Le risque de développer des troubles du développement neurologique variait entre 4,0 % et 5,6 % dans le groupe valproate et entre 2,3 % et 3,2 % dans le groupe lamotrigine/lévétiracétam.
Principales conclusions du PRAC
Le PRAC1 conclut qu’il pourrait y avoir un risque accru de troubles du développement neurologique (5 % contre 3 %) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par valproate en monothérapie 3 mois avant la conception par rapport aux hommes traités par lamotrigine ou lévétiracétam. Cependant, les limites de l’étude sont également soulignées, comme la variation des indications d’utilisation du valproate et la taille limitée de la population étudiée.
Mesures de réduction des risques pour les hommes fertiles
Pour éviter l’exposition au valproate chez les hommes fertiles, les mesures de réduction des risques suivantes1 s’appliquent désormais :
Des conseils spécialisés sont recommandés lors du début d’un traitement par valproate chez l’homme.
Informer les patientes du risque potentiel de troubles du développement neurologique et de la nécessité d’une contraception efficace, y compris pour la partenaire féminine, pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt.
Révision régulière du traitement afin de déterminer si le valproate reste le traitement le plus approprié pour le patient.
Les hommes qui souhaitent avoir des enfants devraient consulter un spécialiste. Le traitement par valproate doit être réévalué et les options thérapeutiques alternatives discutées.
Informez les patients qu’ils ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt.
Du matériel pédagogique sur le risque tératogène sera fourni aux patients de sexe masculin [nog niet beschikbaar op 05/03/2024].
Certains commentaires
Les indications du valproate dans le RCP sont le traitement de certaines formes d’épilepsie ainsi que le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire lorsque le lithium est contre-indiqué ou non toléré. Le valproate est également utilisé hors AMM dans le traitement prophylactique de la migraine.
Lecrat précise qu’au vu des données actuellement disponibles et dans l’attente d’informations complémentaires sur cette étude, il n’est pas justifié de modifier ou d’arrêter le traitement par valproate chez un homme souhaitant avoir des enfants2.
Lareb émet une note critique sur l’interprétation de l’étude observationnelle rétrospective sur laquelle se fonde l’avis du PRAC. Dans cette étude, il y avait une incertitude quant au type d’épilepsie dont souffraient les hommes (avec un risque de confusion selon l’indication) et l’étude n’était généralement pas suffisamment vaste pour déterminer pour quels troubles du développement le risque était plus élevé. Lareb souligne également le fait que le risque possible d’utilisation du valproate par le père dans cette étude (5%) est bien inférieur au risque démontré de troubles du développement (30-40%) chez les enfants dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse3.
Une autre étude (Tomson et al.4) a révélé que l’incidence de l’autisme et de la déficience intellectuelle était légèrement plus élevée chez les enfants de pères utilisant du valproate que chez les enfants de pères n’utilisant pas de médicaments antiépileptiques. L’augmentation du risque n’était pas statistiquement significative dans cette étude.
La Revue Préscrire estime que ces résultats incitent à reconsidérer l’utilisation de l’acide valproïque chez les hommes souhaitant avoir des enfants. Surtout lorsque d’autres options peuvent être envisagées, telles que la lamotrigine, le lévétiracétam, le propranolol, l’amitriptyline et le lithium, dans le traitement de l’épilepsie, de la migraine et des troubles de l’humeur tels que le trouble bipolaire, respectivement5.
Noms des spécialités :
Valproate : Dépakine®, Valproate (voir Annuaire)
Sources
1 EMA. https://www.ema.europa.eu/en/news/potential-risk-neurodevelopmental-disorders-children-born-men-treatment-valproate-medicines-prac-recommends-precautionary-measures. Un DHPC a été envoyé aux prestataires de soins : via > terme de recherche : valproate > télécharger le DHPC de chaque spécialité via « DHPC »
2CRAT. consulté le 03/05/2023
3 Lareb. Utilisation d’acide valproïque par les hommes qui souhaitent avoir des enfants. Consulté le 03/05/2024. Site Internet du Lareb
4 Tomson T, Muraca G, Razaz N. Exposition paternelle aux médicaments antiépileptiques et résultats pour la progéniture : une étude de cohorte nationale basée sur la population en Suède. J Neurol Neurochirurgie Psychiatrie. 2020;91(9):907-13. PMID:32651245
5 Exposition paternelle à l’acide valproïque avant la conception: troubles du développment neuropsychique chez les enfants? Rev Prescrire 2024; 44 (485): 190-192
2024-05-02 19:22:57
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