CAR-T, la recherche parle aussi italien à Stanford

Un mois d’avril plein de satisfactions : d’abord la publication de deux études scientifiques publiées dans de prestigieuses revues internationales, dont l’une à laquelle il a participé lorsqu’il travaillait en Italie, puis la remise des prix au congrès américain de l’AACR, le rendez-vous où les stratégies les plus prometteuses sont présentés contre le cancer. Un balancement entre l’Italie et les États-Unis que Maria Caterina Rotiroti, née en 1990, originaire de San Sonstene (Catanzaro), vit depuis des années : depuis 2020, elle travaille dans le laboratoire Robbie Majzner à Stanford, l’un des laboratoires de pointe centres dans l’étude des cellules CAR-T dans la thérapie des tumeurs pédiatriques, mais avant cette date, il avait travaillé à la Fondation Tettamanti, l’un des centres d’excellence en Europe dans ce domaine. Et Rotiroti aimerait retourner en Italie, dans l’espoir d’un plus grand investissement dans la recherche scientifique de notre pays. “Lorsque vous faites de la science, vous savez que pour ouvrir votre esprit, vous devez partir à l’étranger et explorer, innover et établir des perspectives de collaborations futures”, nous dit Rotiroti. « J’ai toujours été passionné par l’immunothérapie, par la possibilité de manipuler le système immunitaire et de le transformer en une arme contre le cancer. J’ai donc cherché des postes de post-doc dans le monde entier, dans les laboratoires les plus accrédités, dont le laboratoire d’oncologie pédiatrique de Stanford. Ici, des recherches de pointe sur CAR-T sont menées ».

Des cellules armées contre le cancer

L’immunothérapie par cellules CAR-T consiste en l’infusion à des patients de lymphocytes T, des patients eux-mêmes, génétiquement modifiés en laboratoire afin qu’ils expriment des récepteurs artificiels spécifiques (Chimeric Antigen Receptor, CAR) de la tumeur. Ces récepteurs sont capables de reconnaître des cibles particulières (en jargon des antigènes) sur les cellules tumorales et de les éliminer. Une thérapie qui s’est avérée très efficace dans certains cancers du sang, mais pas tous ; alors qu’il n’a pas encore donné les résultats escomptés dans les tumeurs solides. L’un des problèmes, même en cas de succès, est l’apparition de résistances, c’est-à-dire la perte d’efficacité de la thérapie. “A Stanford, nous travaillons sur la perte ou la réduction des niveaux de l’antigène ciblé par les cellules CAR-T, afin de limiter le phénomène de résistance et d’étendre l’efficacité de la thérapie”, explique Rotiroti qui a reçu une bourse d’étude de AACR pour approfondir ses recherches et assister au congrès.

La question des antigènes

Le succès des cellules CAR-T dépend en grande partie de l’identification d’un antigène spécifique pour chaque tumeur spécifique : une cible en la frappant dont on a la certitude raisonnable d’éliminer principalement les cellules tumorales, et pas grand-chose d’autre. Cependant, il n’est pas toujours facile de comprendre quelle cible viser et quelles cellules éviter. C’est exactement ce que fait l’étude publiée dans Blood Advances par le groupe de la Fondation Tettamanti : elle a identifié une paire d’antigènes qui augmentent la spécificité pour la leucémie myéloïde aiguë, la plus fréquente chez l’adulte, en utilisant une population spécifique de lymphocytes T, appelées cellules CAR -CIK (Cytokine Induced Killer), capable de “démasquer” les cellules leucémiques, en préservant celles qui sont saines. « C’est la ligne de recherche qui tente d’améliorer la sécurité de ces thérapies et qui est essentielle pour limiter au minimum la toxicité sur les tissus sains vitaux », explique Rotiroti.

tumeurs solides

“Les résultats obtenus au Bambino Gesù sur le neuroblastome représentent le premier grand succès du CAR-T dans les tumeurs solides mais on sait que le chemin est encore long”, souligne le chercheur qui partage le laboratoire de Stanford avec des collègues qui y travaillent. Dans le jargon on dit que les tumeurs solides ne sont pas « permissives », c’est-à-dire qu’elles libèrent des molécules qui rendent l’environnement autour de la tumeur moins réceptif aux stimuli immunitaires. « Et puis il y a toujours le problème de l’identification du bon antigène, qui est fortement exprimé sur les cellules tumorales et moins sur les saines, un objectif encore plus difficile dans les tumeurs solides que dans les hématologiques. Enfin, une fois identifié, il faudra comprendre comment surmonter la barrière naturelle qui se crée autour de la masse tumorale », conclut Rotiroti qui a reçu un financement pour rester aux États-Unis jusqu’en 2025. Son objectif est de retourner en Italie et de porter sur ses études sur les thérapies CAR-T en coordonnant sa propre unité de recherche.