2025-01-17 17:14:00
Nous savions dès le début que le chemin serait long et difficile. C’était en 2012 lorsqu’une thérapie Car-T, la première thérapie cellulaire pour les tumeurs, a été testée sur la première patiente pédiatrique atteinte de leucémie lymphoblastique aiguë, Emily. Depuis, le traitement de certains cancers du sang incurables a été révolutionné : il existe aujourd’hui 5 thérapies Car-T approuvées en Italie pour autant de cancers hématologiques (la première en 2019). Mais concernant leur application dans les tumeurs solides, et notamment dans le cancer du sein, où en sont les recherches ?
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Études sur Car-T dans le cancer du sein
Aujourd’hui, une revue des études précliniques et cliniques les plus significatives, publiée dans les pages de, explique l’état de l’art. Avis sur le traitement du cancer par des chercheurs italiens de la Fondation Pascale Tumor Institute. “Dans notre analyse, nous avons identifié au moins 16 études actives qui impliquent des patients, ou le feront dans un avenir proche, pour tester les thérapies géniques Car-T chez des patients atteints de différentes tumeurs solides, y compris le cancer du sein – explique-t-il à Saluer Giuseppe Buonodirecteur médical de l’Unité de Recherche Clinique et Translationnelle en Médecine du Sein et premier auteur de l’étude – Cependant, il s’agit toutes d’études de phase I ou II, c’est-à-dire qui ont pour objectif principal d’établir la sécurité, la toxicité et la faisabilité de cette thérapie, qui nécessite une procédure très complexe, encore plus que dans le cas des tumeurs sanguines. Ils concernent donc généralement des patients à un stade avancé de la maladie, qui ont déjà reçu des traitements standards, et ont lieu principalement aux États-Unis, aucun dans notre pays”.
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Une douzaine d’autres études ont déjà été menées, mais les résultats de trois seulement sont connus, tandis que quatre autres ont été suspendues ou retirées. “Certaines données sont encourageantes – continue Buono – mais nous parlons de petits chiffres et jusqu’à présent, à notre connaissance, aucun essai clinique de phase III n’a été lancé dans le but de tester l’efficacité du traitement”.
Que sont les Car-T
Le nom Car-T est un acronyme pour Cellules T réceptrices d’antigènes chimériques: ce sont des cellules du système immunitaire prélevées sur les patients eux-mêmes – les lymphocytes T – conçues en laboratoire pour qu’elles puissent reconnaître les protéines présentes sur les cellules tumorales et s’activer lorsqu’elles les rencontrent – puis réinjectées au patient lui-même. Depuis leur développement, les thérapies CAR-T ont été constamment affinées et nous en sommes aujourd’hui à la cinquième génération.
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Mais plus a été fait : « Les lymphocytes T ne sont pas les seules cellules du système immunitaire que nous pouvons modifier et réinjecter pour combattre les tumeurs – nous dit-il. Martina Pagliucachercheur au Lycée du Sud, travaillant à la fois à la Fondation Pascale et à l’institut de recherche français Gustave Roussy à Villejuif – Par exemple, utiliser les cellules Tueur naturelen créant Car-Nk, semble déclencher une réponse inflammatoire plus faible, avec moins de risque de syndrome de libération de cytokines, ce qui représente un effet indésirable grave potentiel de ces immunothérapies cellulaires et un obstacle majeur à l’utilisation de Car-T.
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Où va la recherche
Une autre cause de toxicité, poursuit Pagliuca, est le manque de « cibles » spécifiques, c’est-à-dire que l’on trouve uniquement sur les cellules tumorales et non sur les cellules saines. Dans les cancers du sang, leur détection est beaucoup plus facile. Pour surmonter ce problème, diverses solutions sont testées : créer des récepteurs plus sélectifs, combiner plusieurs cibles ou développer des systèmes de contrôle qui « éteignent » l’activité des CAR-T lorsqu’ils interagissent avec des cellules saines.
Sur le plan de l’efficacité, nous devons donc faire face à diverses difficultés « logistiques » : dépassement de la barrière physique la plus dense (le stroma), présence de cellules immunosuppressives dans le microenvironnement tumoral, vascularisation irrégulière, pour ne citer que quelques exemples. Mais même dans ce cas, des solutions possibles sont testées : en utilisant des enzymes qui aident à surmonter les barrières physiques, ou des récepteurs spécifiques modifiés pour certaines protéines (chimiokines) qui servent de guide. Et pour que les Car-T continuent de fonctionner aussi longtemps que possible, des systèmes de marche et d’arrêt « intermittents » sont à l’étude.
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Des espoirs pour l’avenir
Jusqu’à présent, la recherche s’est concentrée sur le type de cancer du sein qui nécessite le plus de nouvelles stratégies thérapeutiques, à savoir le cancer du sein triple négatif, dans lequel les lymphocytes T s’infiltrent davantage et, par conséquent, les CAR-T devraient mieux fonctionner.
« Pour ce type de cancer du sein, nous disposons de certains résultats d’études de phase I qui démontrent que le traitement testé peut être bien toléré – explique Buono – Dans un cas, une maladie stable a été rapportée chez quatre patientes, tandis que trois autres ont progressé. La recherche, à tout moment, est fondamentale mais il ne faut pas donner de faux espoirs : parler du Car-T dans les tumeurs solides en général, et dans le cancer du sein en particulier, est encore prématuré, à l’exception de certaines tumeurs cérébrales. Et il est important de rappeler – conclut Buono – que de nombreuses études cliniques avec d’autres thérapies sont en cours, même en Italie”.
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