2024-07-26 22:01:33
WASHINGTON — L’avancement du traitement de ce qui a été appelé de manière variable la maladie de Lyme chronique et la maladie de Lyme post-traitement (PTLD) est sous les yeux d’un comité d’experts des National Academies of Science, Engineering, and Medicine (NASEM) pour la première fois — un an après que la NASEM a mis en lumière la nécessité d’accélérer la recherche sur les maladies chroniques qui suivent des infections connues ou suspectées.
Le comité ne fera pas de recommandations sur des approches spécifiques en matière de diagnostic et de traitement lorsqu’il publiera un rapport début 2025, mais présentera plutôt des « résultats de consensus » sur le traitement des maladies chroniques associées à la maladie de Lyme, y compris des recommandations pour faire progresser le traitement.
Il n’y a eu que quelques essais contrôlés randomisés (ECR) menés sur ce que le comité appelle la maladie chronique associée à l’infection de Lyme (Lyme IACI) pour l’instant, et aucun ECR financé par les National Institutes of Health (NIH) au cours des 20 dernières années environ. C’est un domaine dépourvu de thérapies approuvées par la Food and Drug Administration américaine, dépourvu de tout consensus sur l’utilisation hors indication de médicaments, et dépourvu de toute norme de soins actuelle ou de mécanismes et de physiopathologie éprouvés, a déclaré le Dr John Aucott, directeur du Johns Hopkins Medicine Lyme Disease Clinical Research Center, Baltimore, l’un des conférenciers invités à une conférence réunion publique organisée par la NASEM à Washington, DC, en juillet.
« La meilleure façon d’envisager cette maladie n’est pas de la considérer sous l’angle des maladies infectieuses ou de la rhumatologie. Il faut la considérer sous l’angle de plusieurs disciplines », a déclaré Aucott, également professeur agrégé de médecine à la division de rhumatologie, au comité. « Cette histoire ne correspond à rien de ce pour quoi j’ai été formé dans le cadre de ma formation en maladies infectieuses. Même aujourd’hui, je dirais que le PTLD est comme une île, il n’est toujours pas connecté à une grande partie de la médecine traditionnelle. »
Rhisa Parera, qui a écrit et réalisé un documentaire en 2021, Vos analyses sont normalesétait l’une des nombreuses conférencières invitées à amplifier la voix des patients. À partir de l’âge de 7 ans environ, elle a eu des douleurs aux genoux, à la colonne vertébrale et aux hanches et a fait de violents cauchemars. Au lycée, elle a développé des problèmes gastro-intestinaux et à l’université, elle a développé des symptômes neurologiques invalidants.
Elle a finalement été diagnostiquée d’une dépression après avoir consulté « tous les spécialistes possibles », a-t-elle déclaré. À 29 ans, elle a reçu un test Western Blot positif et un diagnostic de maladie de Lyme, après quoi « on m’a prescrit 4 semaines de doxycycline et on m’a laissée dans l’ignorance », a déclaré la patiente noire de 34 ans au comité. Sa santé ne s’est améliorée qu’après avoir commencé à travailler avec un « LLMD », ou médecin spécialiste de la maladie de Lyme (terme utilisé dans la communauté des patients), alors qu’elle vivait avec sa mère et ne travaillait pas, a-t-elle déclaré.
« Je ne parle pas de ma maladie de Lyme à d’autres médecins. Cela ne sert à rien d’avoir des gens qui se moquent de vous, qui disent que vous allez bien si vous avez été soigné, ou qui nient complètement la maladie », a déclaré Parera. « Nous devons enseigner cela à l’école de médecine. C’est une véritable urgence. »
Incidence et mécanismes potentiels
Des recherches limitées ont suggéré que 10 à 20 % des patients atteints de la maladie de Lyme développent des symptômes persistants après un traitement antibiotique standard conseillé par l’Infectious Diseases Society of America (IDSA)a déclaré Aucott (sur son page web sur les symptômes chroniquesles Centres pour le contrôle et la prévention des maladies présentent une fourchette plus conservatrice de 5 à 10 %).
Son propre étude de cohorte prospective à Johns Hopkins, publiée en 2022, a constaté que 13,7 % des 234 patients ayant déjà été atteints de la maladie de Lyme répondaient aux critères de symptômes et d’impact fonctionnel du PTLD, contre 4,1 % des 49 participants sans antécédents de maladie de Lyme – une différence statistiquement significative qui, selon lui, devrait « mettre un terme » à la question « est-ce réel ? »
PTLD est la définition de cas de recherche proposée par l’IDSA en 2006 ; elle exige que les patients aient une maladie de Lyme préalablement documentée, aucune autre comorbidité spécifique et des symptômes spécifiques (fatigue, douleurs musculo-squelettiques généralisées et/ou difficultés cognitives) provoquant un impact fonctionnel significatif au moins 6 mois après leur diagnostic et leur traitement initiaux.
Cependant, dans le monde réel, où les diagnostics de la maladie de Lyme aiguë sont souvent inexacts, l’érythème migrant est souvent absent et la symptomatologie de l’IACI de Lyme est variable (et où il n’existe aucun test de laboratoire approuvé ou biomarqueur objectif pour diagnostiquer l’IACI de Lyme), la PTLD ne représente qu’un sous-ensemble d’une population plus large et hétérogène présentant des symptômes persistants.
Le terme « Lyme IACI », prononcé « Lyme eye-ACK-ee » lors de la réunion, s’appuie sur les conversations au Atelier NASEM 2023 sur les maladies chroniques associées aux infections et « englobe une variété de termes utilisés », notamment PTLD, syndrome PTLD, maladie de Lyme persistante et maladie de Lyme chronique, selon les documents du comité. Les symptômes sont distincts des complications connues de la maladie de Lyme, telles que l’arthrite ou la cardite.
Les conclusions de l’étude d’Aucott Cohorte SLICE “Ils représentent probablement le meilleur résultat”, a-t-il déclaré. Ils ne sont “probablement pas généralisables à un contexte communautaire où nous constatons de nombreux diagnostics manqués et retardés”, ainsi que d’autres co-infections transmises par les tiques.
L’un des défis de la conception des futurs essais est en fait lié aux critères d’inscription et à la question de savoir s’il faut utiliser des critères d’inclusion et d’exclusion stricts associés à la définition de l’IDSA ou adopter une approche plus large pour l’inscription aux essais, ont-ils déclaré. « Vous voulez inscrire des patients pour lesquels il n’y a aucune controverse quant au fait qu’ils aient eu une infection à la maladie de Lyme… pour une étude à laquelle les gens croient », a déclaré Aucott lors d’une période de discussion, notant qu’il est typique de passer au crible plus de 100 patients pour trouver un candidat. « Mais c’est une tension à laquelle nous sommes confrontés. »
Timothy Sellati, Ph. D., directeur scientifique de la Global Lyme Alliance, a appelé au changement. « Il est vraiment important d’essayer de comprendre comment modifier notre façon de penser l’identification et le diagnostic des patients atteints de la maladie de Lyme chronique, car ils doivent être recrutés pour des essais cliniques », a-t-il déclaré lors de sa présentation.
« Nous pensons que la meilleure façon d’y parvenir est de [develop and] utiliser des tests de diagnostic composites” qui examinent des Borrélia signatures (par exemple, protéines, ADN, ARN ou métabolites), signatures génétiques et/ou épigénétiques, signatures d’inflammation, signatures d’anticorps indépendants des lymphocytes T et d’autres éléments, a déclaré Sellati.
Les chercheurs qui conçoivent des essais de traitement sont également confrontés à des inconnues, ont déclaré Aucott et d’autres, concernant le rôle des mécanismes potentiels de l’IACI de Lyme, de la persistance Borrelia burgdorferi (ou Borrelia mayonii) une infection ou la persistance de restes bactériens (par exemple, des acides nucléiques ou des peptidoglycanes) à une pathologie déclenchée par une infection telle qu’une dysrégulation immunitaire persistante, une inflammation chronique, une auto-immunité, des altérations du microbiome et une dysautonomie et d’autres altérations du réseau neuronal.
Le NASEM met en lumière la maladie de Lyme à la suite de l’IACI sa longue poussée liée au COVID l’année dernière pour faire avancer un programme de recherche commun sur les maladies chroniques associées aux infections. Les chercheurs constatent des symptômes communs et des mécanismes potentiellement partagés entre la COVID longue, l’IACI de Lyme, l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) et d’autres maladies chroniques complexes consécutives à des infections.
Lors de la réunion de l’IACI sur la maladie de Lyme, des intervenants invités ont décrit certaines parties du paysage de la recherche. Le Dr Avindra Nath, du National Institute of Neurological Disorders and Stroke, par exemple, a décrit une étude de phénotypage approfondi récemment publiée portant sur 17 patients atteints de ME/CFS, qui a révélé une diminution de la synthèse centrale des catécholamines, un dysfonctionnement des circuits des régions cérébrales intégratives et des différences de profil immunitaire (par exemple, des défauts de maturation des cellules B ou un épuisement des cellules T), par rapport aux témoins appariés, ce qui suggère la persistance d’antigènes microbiens.
Et John Leong, MD, PhD, de l’Université Tufts, à Boston, a décrit l’accent mis par son laboratoire sur la compréhension des interactions microbe-hôte qui permettent la dissémination sanguine et l’invasion tissulaire de B. burgdorferi de s’installer, augmentant le risque de symptômes persistants. D’autres recherches menées à Tufts, a-t-il noté lors d’une période de discussion, ont démontré la persistance de B. burgdorferi aux antibiotiques dans des boîtes de microtitration. « Les organismes qui survivent sont vraiment difficiles à éradiquer in vitro », a déclaré Leong.
D’autres médecins enquêteurs ont décrit Recherche sur la douleur nociplastique — une catégorie de douleur qui peut être déclenchée par des infections, provoquant à la fois un traitement sensoriel amplifié et une douleur accrue du système nerveux central — et si la réactivation du virus d’Epstein-Barr pourrait potentialiser l’auto-immunité dans le contexte de Borrélia infection.
Les chercheurs sont prêts à tester des thérapies pendant que la physiopathologie est élucidée – à condition qu’il y ait du financement, a déclaré Aucott. Réseau d’essais cliniques sur la maladie de Lyme et d’autres maladies transmises par les tiquescoordonné par le Dr Brian Fallon de l’Université Columbia de New York et financé il y a plusieurs années par la Fondation Steven & Alexandra Cohen, a une série de petites études pilotes en cours ou prévues qui abordent les mécanismes potentiels (par exemple, des études sur la céftriaxone intraveineuse pulsée, la tétracycline, la stimulation transauriculaire du nerf vague et la modulation des mastocytes). Et si des essais multicentriques complets sont conçus et financés, le réseau est prêt avec une infrastructure.
Nécessité de résultats centrés sur le patient
La symptomatologie persistante est sur l’écran radar du NIH. Les efforts pour comprendre les causes faisaient partie d’un Plan stratégique de recherche sur les maladies transmises par les tiques développé par le NIH en 2019. Et en 2023, le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) a financé sept projets portant sur les symptômes persistants qui se dérouleront jusqu’en 2028, a déclaré C. Benjamin Beard, PhD, directeur adjoint de la division des maladies à transmission vectorielle du CDC, lors de la réunion du comité NASEM.
Les défenseurs des patients ont soutenu que l’on accordait trop d’importance à la biologie et à la physiopathologie des tiques. Lorsque Wendy Adams, directrice des subventions de recherche et membre du conseil consultatif de la Bay Area Lyme Foundation, et un collègue ont analysé le financement des maladies transmises par les tiques du NIAID de 2013 à 2021, ils ont constaté que 75 % du financement était destiné à la recherche fondamentale, 15 % à la recherche translationnelle et « seulement 3 % à la recherche clinique », a déclaré Adams au comité.
Seulement 3 % du budget de recherche fondamentale a été consacré aux co-infections, a-t-elle déclaré, et seulement 1 % a été consacré aux maladies neurologiques associées aux infections transmises par les tiques, deux priorités pour les patients définies par l’enquête. De plus, « 12 % du budget global du NIAID [tick-borne diseases] « Un budget a été consacré à la biologie des tiques », a déclaré Adams.
La recherche doit impliquer les médecins communautaires qui utilisent les Lignes directrices et approches de l’International Lyme and Associated Diseases Society pour traiter la plupart des patients atteints de Lyme IACI, a déclaré Adams. « Ils ont des données à exploiter », a-t-elle déclaré, tout comme LymeDisease.orgqui gère un registre de patients, MyLymeData, avec plus de 18 000 patients. L’organisation a publié deux études de traitement, dont un sur la réponse au traitement antibiotique.
« Cela peut sembler être une question ésotérique, mais deux des quatre essais cliniques réalisés [on retreatment of] la maladie de Lyme persistante a utilisé le SF-36 comme mesure de résultat, et ces études, dirigées par [Mark] Klempner a conclu que le retraitement n’était pas efficace”, a déclaré Johnson. “Les patients ont été et continuent d’être lésés par [this research] parce que les médecins leur disent que les antibiotiques ne fonctionnent pas.
UN Revue biostatistique 2012 Selon Johnson, les quatre ECR, qui ont contribué à l’élaboration des directives de traitement de l’IDSA en 2006, ont conclu que les études de Klempner « plaçaient la barre trop haut pour la réussite du traitement ». Trois des quatre essais n’étaient probablement pas assez puissants pour détecter les effets cliniques significatifs du traitement, a également révélé l’étude.
Le comité NASEM tiendra des réunions publiques supplémentaires et examinera un large éventail de documents au cours de cette année. La création du comité a été recommandée par le ministère américain de la Santé et des Services sociaux Groupe de travail sur les maladies transmises par les tiques qui a été créé par le Congrès en 2016 et a conclu ses travaux en 2022. Les travaux du comité sont financés par la Fondation Cohen.
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