Cellules cancéreuses : votre arme est peut-être votre plus grande faiblesse

Risque et opportunité à la fois : les chromosomes en surplus de nombreuses cellules cancéreuses rendent les tumeurs plus agressives, mais peuvent également être utilisés pour lutter contre le cancer, comme vient de le révéler une étude. D’une part, les copies chromosomiques multiplient de nombreux gènes cancéreux qui stimulent la croissance tumorale. En même temps, cependant, ils fournissent des points de départ pour de nouvelles thérapies contre le cancer. Parce que les chromosomes supplémentaires portent également des gènes qui rendent les cellules cancéreuses plus sensibles à certains médicaments, selon les chercheurs “Science” .

Si les cellules dégénèrent, cela peut généralement être lu à partir de leurs chromosomes. En raison de divisions cellulaires défectueuses, les cellules cancéreuses reçoivent souvent plus que le nombre normal de chromosomes. On parle alors d’aneuploïdie. Les cellules tumorales atteintes portent alors une ou plusieurs copies de chromosomes. Quelques Cellules cancéreuses géantes peut même transporter huit à 16 fois le jeu de chromosomes. Mais la question de savoir si ce surplus de matériel génétique est simplement une conséquence de la dégénérescence cellulaire ou peut-être même une cause de cancer a fait l’objet de débats jusqu’à présent.

“Des niveaux élevés d’aneuploïdie dans une tumeur cancéreuse sont généralement associés à un pronostic plus sombre pour les patients concernés”, expliquent Vishruth Girish et ses collègues de l’Université de Yale. “Mais si ce nombre modifié de copies de chromosomes entraîne activement la croissance tumorale, ou si l’aneuploïdie est simplement un facteur de risque en général, c’était moins clair.”

Les chromosomes supplémentaires rendent les tumeurs cancéreuses plus agressives

Pour répondre à cette question, l’équipe a d’abord examiné plus de 23 500 patients atteints de cancer pour voir si des copies surnuméraires de certains chromosomes ou parties de chromosomes sont associées à une croissance agressive du cancer et à une évolution défavorable plus fréquemment que d’autres. Cela a été confirmé : si certaines sections d’ADN sont présentes en plus de copies que la normale, y compris le soi-disant bras q du premier chromosome, cela favorise la croissance tumorale dans de nombreux types de cancer.

Cela a été confirmé dans des tests avec des cultures cellulaires de divers types de cancer : en utilisant une méthode basée sur des ciseaux à gènes CRISPR, les chercheurs ont retiré la troisième copie excédentaire du bras chromosomique 1q de ces cellules et ont observé la croissance tumorale qui en résulte. Le résultat: Les cellules avec le nombre de copies normalisé ont produit des tumeurs plus petites, parfois même pas de tumeurs du tout.

L’aneuploïdie comme moteur de dégénérescence ?

“Nous avons également découvert que les copies supplémentaires du bras 1q sont souvent la première anomalie du nombre de chromosomes que les cellules cancéreuses du sein développent”, rapportent Girish et son équipe. “Nous avons donc suspecté que cette aneuploïdie du premier chromosome est non seulement nécessaire à la croissance du cancer, mais favorise peut-être même activement la dégénérescence des cellules.” Cela a également été confirmé dans une expérience avec des cellules génétiquement “parées”.

Intéressant également : les tumeurs cancéreuses se chargent apparemment de maintenir et de retrouver au maximum leur aneuploïdie 1q. Lorsque les scientifiques ont laissé croître des cultures de cellules cancéreuses débarrassées de leur troisième copie du chromosome, le nombre de cellules présentant une aneuploïdie 1q a de nouveau augmenté au fil du temps jusqu’à ce qu’elles constituent à nouveau la majorité.

Augmentation de l’activité des gènes du cancer

Mais pourquoi les copies chromosomiques sont-elles si importantes pour les cellules cancéreuses ? Les analyses de l’expression des gènes ont apporté une réponse : plusieurs gènes favorisant le cancer, dont MDM4, sont situés sur le bras chromosomique, qui est présent en triple dans les cellules cancéreuses, comme l’ont découvert Girish et son équipe. Parce que ces oncogènes sont présents en multiples du fait de l’aneuploïdie, ils sont également transcrits dans une plus grande mesure et favorisent ainsi la dégénérescence de la cellule.

Dans le même temps, l’activité accrue des oncogènes supprime également l’effet des propres contre-mesures de la cellule, par exemple via la protéine p53, qui agit comme un suppresseur de tumeur. Les chercheurs soupçonnent que ce mécanisme entre également en jeu dans d’autres aneuploïdies typiques du cancer et les gènes situés sur les chromosomes copiés – et favorise ainsi la dégénérescence et la croissance tumorale.

Gènes copiés comme talon d’Achille

Ce qui est passionnant, cependant, c’est que la dépendance des cellules cancéreuses vis-à-vis de leurs copies chromosomiques supplémentaires ouvre également de nouveaux points de départ pour le traitement du cancer. Car avec les copies d’ADN, les gènes sont également copiés et deviennent hyperactifs, ce qui peut rendre les cellules cancéreuses plus sensibles à certaines substances actives, comme l’expliquent les chercheurs. Si, par exemple, plus de pompes à membrane ou d’enzymes sont produites en conséquence, cela peut augmenter l’effet des agents chimiothérapeutiques.

Cela a été confirmé dans les cellules aneuploïdes 1q. Ils montrent une surproduction de l’enzyme UCK2, comme l’ont découvert Girish et son équipe. Dans leurs expériences, ces cellules tumorales ont réagi de manière plus sensible à deux agents chimiothérapeutiques expérimentaux : dans les cultures de cellules cancéreuses normales, qui contenaient initialement 20 % de cellules aneuploïdes, celles-ci se sont multipliées rapidement et représentaient 75 % de la culture cellulaire après neuf jours. Cependant, lorsque les chercheurs ont ajouté les deux inhibiteurs expérimentaux, la proportion de cellules cancéreuses aneuploïdes dans la culture est tombée à seulement 4 %.

Point de départ pour de nouvelles thérapies contre le cancer

“Cela nous montre que l’aneuploïdie peut offrir une cible potentielle pour les thérapies contre le cancer”, déclare l’auteur principal Jason Sheltzer de l’Université de Yale. “Si nous pouvons attaquer sélectivement les cellules avec un excès de chromosomes, nous pourrions combattre le cancer sans endommager davantage les tissus normaux et non dégénératifs.”

Cependant, il faudra un certain temps avant que ces découvertes ne deviennent des traitements anticancéreux applicables. L’équipe de recherche prévoit désormais de tester d’autres substances actives sur des cellules cancéreuses aneuploïdes et de réaliser ensuite des expérimentations animales. Ce n’est que lorsque ceux-ci s’avéreront efficaces et sûrs que les premières études cliniques sur l’homme seront possibles.

De Nadja Podbregar