Ces mutations provoquent l’une des malformations congénitales les plus fréquentes du cœur

Actuellement, le seul traitement disponible est le remplacement valvulaire chirurgical.

Mais les résultats d’un nouveau travail co-dirigé par le Centre national de recherche cardiovasculaire (CNIC) pourrait changer ce scénario.

Cette étude multicentrique, publiée dans JAMA Cardiologierévèle que de nouvelles mutations et d’autres précédemment décrites par ce même groupe dans le gène MINDBOMB1 (MIB1) dans la revue Médecine naturelle sont la cause de la valve aortique bicuspide.

Ces informations, souligne José Luis De la Pompa, responsable de l’étude, devraient avoir un impact significatif sur la société, aidant à l’avenir à concevoir d’éventuelles thérapies pharmacologiques et alternatives qui conduisent à la réduction du remplacement valvulaire chirurgical. , le seul traitement actuel de la valve aortique bicuspide.

Pour le chercheur, « c’est d’autant plus pertinent que la valve aortique est la malformation congénitale la plus fréquente. De plus, cela pourrait contribuer à réduire les coûts élevés que le traitement de cette maladie entraîne pour le système national de santé ».

La recherche combine le séquençage du génome et du gène candidat dans une cohorte familiale, l’étude d’association de variants rares dans des cohortes supplémentaires, ainsi que l’étude d’association de variants communs dans une grande troisième cohorte, explique Idit Tessler, de Hôpital Saba (Israël) et co-responsable de l’étude. De plus, l’analyse des mutations a été réalisée chez des patients de différentes populations, ce qui confère une plus grande robustesse à l’étude.

Par la suite, les résultats ont été validés dans des modèles de souris in vivo dans le but d’analyser les mécanismes spécifiques par lesquels le gène MIB1 est si important pour le bon développement du cœur. Pour ce faire, Rebeca Piñeiro-Sabarís de l’équipe du CNIC et co-première auteure de l’étude, a introduit ces mutations dans le génome de la souris en utilisant la technique d’édition de gènes dite «CRISPR-Cas9«.

Après avoir introduit ces mutations dans MIB1, les chercheurs ont observé que les souris double hétérozygotes développaient une valve aortique bicuspide à une fréquence plus élevée, contrairement à ce qui était observé chez les patients présentant la malformation avec un seul allèle MIB1 mutant (hétérozygote). De plus, ces souris doubles mutantes présentaient également des malformations septales interventriculaires.

Les chercheurs concluent que l’association génétique identifiée dans cette étude entre le gène MIB1 et la valve aortique bicuspide (BAV) souligne le rôle important de la voie de signalisation NOTCH dans la physiopathologie du BAV et son potentiel en tant que cible à la fois pour la conception de nouveaux diagnostics et lignes thérapeutiques.

Les informations issues de ces travaux, ajoutent les chercheurs, suggèrent que les approches thérapeutiques devraient viser à augmenter la fonction NOTCH pendant le développement de la valve in utero, ce qui n’est pas réalisable pour le moment.