Ces protéines gèrent secrètement nos cellules | Santé et bien-être

Chaque seconde où nous respirons, dormons, mangeons et vivons notre vie, des millions de réactions biochimiques se produisent dans nos cellules. Parmi l’agitation des échanges chimiques figurent ceux qui attachent (ou éliminent) de petites molécules de carbone aux protéines, aux graisses et à l’ADN, entre autres. L’ajout ou la suppression de ces petites molécules est essentiel à de nombreuses réactions permettant aux cellules de survivre, de croître et de se diviser.

La cible la plus intéressante et la plus étudiée de ces additions et soustractions se trouve peut-être dans le noyau animé, où diverses enzymes ajoutent ou suppriment deux petites molécules – des groupes méthyle et des groupes acétyle – sur les histones, les protéines autour desquelles s’enroule l’ADN de notre corps.

Pendant des décennies, on a pensé que l’ajout ou la suppression de groupes méthyle ou acétyle des histones était essentiel pour déterminer quand et où les gènes sont activés.

Mais il est de plus en plus évident que ce n’est qu’une partie de l’histoire. Bien que l’ajout de groupes méthyle et acétyle aux histones soit étroitement lié à l’activité des gènes voisins à certains endroits du génome, dans de nombreuses autres régions, cela n’a aucun effet. Cela suggère que la régulation de l’activité des gènes n’est pas la seule fonction de ces ornements d’histones, peut-être même pas la principale.

En fait, de nouvelles recherches suggèrent que ces modifications des histones jouent un rôle clé dans les processus biochimiques de la cellule – son métabolisme – en permettant à la cellule de gérer les petites molécules de carbone produites au cours des réactions biochimiques.

Les chercheurs proposent que, dans le cas des groupes acétyles (constitués de deux carbones, trois hydrogènes et un oxygène), les histones servent en quelque sorte de banque ou de référentiel vers lequel la cellule peut se tourner lorsqu’elle a besoin de plus d’acétyles pour des réactions chimiques.

Et dans le cas des groupes méthyle (un atome de carbone et trois hydrogènes), ils suggèrent que le les histones servent de puitsoù les méthyles peuvent être déposés afin qu’ils ne gênent pas les réactions chimiques. Sans ce puits, de nombreuses molécules qui doivent perdre un groupe méthyle pour passer à l’étape suivante d’un chemin biochimique restent bloquées, provoquant des problèmes pour la cellule.

Les histones étaient auparavant considérées comme un simple échafaudage structurel pour les gènes : quelque chose qui pourrait garder les plis denses de brins d’ADN en ordre. Ils étaient alors considérés comme impliqués dans le contrôle des gènes – facilitant ou bloquant le déploiement de l’ADN qui permet sa copie. Désormais, si les nouvelles recherches portent leurs fruits, il sera également démontré qu’elles sont profondément liées au fonctionnement métabolique des cellules.

Selon les scientifiques, cela pourrait aider à révéler comment et pourquoi les histones ont évolué.

Des temps d’abondance

Il y a plus d’une décennie, Benjamin Tubiochimiste à l’UT Southwestern, cultivait des cellules de levure dans son laboratoire lorsqu’il a vu quelque chose d’intéressant : l’activité de plus d’un millier de gènes oscillait en fonction de la quantité d’oxygène consommée par les cellules. L’activité génétique et l’activité métabolique ont changé de manière coordonnée.

Tu a également observé que lorsque les gènes impliqués dans la croissance cellulaire atteignaient leur activité maximale, cela coïncidait avec un nombre élevé de groupes acétyle attachés à leurs histones. Et lorsque les gènes ont été réduits au silence lors de la phase suivante du cycle cellulaire, les groupes acétyle ont disparu. «C’était très excitant», dit Tu.

C’était passionnant parce que les groupes acétyle sont produits par mitochondriesl’organite générateur d’énergie de la cellule. La cellule utilise des groupes acétyle pour produire des molécules telles que des acides gras, qui sont utilisées comme source d’énergie ou pour construire des membranes cellulaires. Ce qui semblait se produire, c’est que les acétyles servaient de signal des mitochondries au noyau cellulaire que c’était une période d’abondanceavec de nombreux éléments de base énergétiques et chimiques disponibles. En adhérant aux histones, ils augmentent l’activité des gènes impliqués dans la croissance cellulaire. Après tout, il est logique de croître et de se diviser en période d’abondance.

Tu a également vu des signes indiquant que les histones acétyles pourraient également agir comme une banque – une source d’énergie sur laquelle la cellule pourrait puiser en période de disette. Il a observé que lorsque les cellules manquaient de nourriture, la quantité d’un produit chimique important appelé acétyl-CoA, essentiel à la production d’énergie, diminuait. Pour produire de l’énergie, les cellules consommaient les groupes acétyles libérés par les histones. Les groupes acétyle restants se sont réarrangés pour activer les gènes qui produisent plus d’acétyl-CoA.

D’autres travaux du groupe de Tu suggèrent que les histones pourraient jouer un rôle encore plus central dans les voies métaboliques, cette fois en relation avec les groupes méthyle. Toujours chez la levure, les scientifiques ont étudié un produit chimique porteur de groupes méthyle, dont le nom abrégé est SAM. Lorsque SAM abandonne un groupe méthyle, il devient un produit chimique nécessaire à la production de l’acide aminé cystéine. Mais lorsque la cellule n’a aucun endroit où abandonner ses groupes méthyle, très peu de cystéine est produite, ce qui affecte la capacité de la cellule à se développer. Les histones agissent comme récepteurs des groupes méthyle.

Gardez votre métabolisme en marche

D’autres preuves de la fonction métabolique des histones proviennent d’une étude de 2023 dans laquelle un biochimiste de l’Université d’Oxford Peter Sarkies et son collègue Marcos Francisco Pérez Ils ont examiné toute une série d’enzymes différentes qui ajoutent des groupes méthyle aux histones.

Chaque enzyme ajoute des groupes méthyle à un site unique sur l’histone, une partie flexible appelée queue d’histone. Selon l’endroit où les méthyles sont ajoutés, l’effet peut être associé à une activité génétique activée, à une activité génétique supprimée ou à aucun changement. Sarkies a estimé que si l’objectif est d’éliminer les groupes méthyle afin que le métabolisme puisse poursuivre son cours, ce qui compte est la somme de l’activité de toutes ces enzymes – et non celle d’une enzyme spécifique ou un effet particulier sur un gène voisin.

C’est exactement ce que son équipe a observé lorsque examiné plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Chaque lignée cellulaire avait augmenté ou diminué l’activité de différentes combinaisons de ces enzymes méthylantes, de sorte qu’elles pouvaient déposer des groupes méthyle sur les histones pour les éloigner et maintenir le métabolisme à un bon rythme.

Les scientifiques ont également découvert que de nombreuses enzymes méthylantes étaient sous l’influence d’un gène appelé Rb, connu pour son rôle dans la suppression du cancer (souvent muté dans les cellules cancéreuses). Cela suggérait à Sarkies que Rb Il joue un rôle central dans l’augmentation ou la diminution de la vitesse à laquelle les groupes méthyle se déposent sur les histones et donc dans la régulation des voies biochimiques et de la croissance.

“Ce que nous avons découvert, c’est que la cellule utilise la méthylation des histones non seulement pour réguler les gènes, mais aussi le métabolisme”, explique Sarkies.

Plus de possibilités

Les chercheurs ont également récemment appris que les histones peuvent parfois être impliquées dans d’autres aspects de la biochimie cellulaire. Dans une étude publiée en 2017, l’équipe du biologiste de la chromatine Marcus Buschbeckde l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras de Barcelone, a montré qu’un type d’histone appelé macroH2A1.1 peut aider à préserver un produit chimique appelé NAD+ce qui est essentiel dans de nombreuses réactions biochimiques. Cela laisse plus de NAD+ disponible pour les mitochondries génératrices d’énergie.

L’équipe du biochimiste Siavash Kurdistande l’Université de Californie à Los Angeles, a montré en 2020 que les histones fonctionnent comme des enzymes qui convertissent les ions cuivre oxydés (Cu2+) en ions cuivre réduits (Cu1+). Les ions de cuivre réduits sont la forme dont les mitochondries ont besoin pour produire de l’énergie. Ces ions auraient été difficiles à obtenir à l’aube de l’évolution des cellules eucaryotes complexes, comme la nôtre, car le cuivre s’oxydait à mesure que les niveaux d’oxygène dans l’atmosphère augmentaient.

En découvrant ce lien entre les histones et le métabolisme, les chercheurs spéculent également sur la manière dont cette relation est née.

Ils observent que chez les microbes appelés archées – à partir desquels les cellules eucaryotes auraient évolué – il existe une grande variété d’histones. Mais très peu d’entre elles possèdent les queues flexibles que possèdent nos propres histones, sur lesquelles sont placées des marques méthyle et acétyle. Par conséquent, les scientifiques souhaitent savoir comment les histones fonctionnaient chez nos ancêtres archéens.

Diverses possibilités sont envisagées. Kurdistani suggère que le premier rôle des histones archéennes aurait pu être de produire ces précieux ions de cuivre réduits. Le biologiste de la chromatine Tobias Warneckede l’Imperial College de Londres, qui étudie l’évolution des histones dans vous vous cambrezsuggère que les histones archéennes pourraient aider empêcher l’ADN de se décomposer dans les environnements extrêmes dans lesquels vivent les archées, comme la chaleur intense. Les histones auraient également pu protéger l’ADN archéen des virus tentant de s’y insérer, ajoute Warnecke.

Plus tard, après l’apparition de l’ancêtre des eucaryotes actuels il y a environ 1,5 milliard d’années, les histones ont évolué vers des queues plus longues qui ont été chimiquement modifiées de diverses manières, notamment avec des groupes acétyle et méthyle. Selon Tu, il est possible que de telles modifications soient apparues pour gérer les métabolites produits par les mitochondries chez ces premiers eucaryotes. Certains produits chimiques produits dans les mitochondries sont très réactifs et pourraient spontanément s’attacher à des molécules importantes telles que l’ADN et les endommager. Peut-être que la cellule a développé des enzymes pour éliminer ces petites molécules de carbone des endroits où elles pourraient être nocives et les coller à des endroits comme les queues d’histone, où elles ne causeraient aucun dommage.

Plus tard, la cellule pourrait être devenue dépendante de ces modifications des histones pour sa régulation métabolique.

Et plus tard encore ? L’histoire de l’évolution des histones semble être une histoire de réutilisation. Si les cellules avaient découvert pour la première fois un moyen de réguler leur métabolisme avec des histones, dit Sarkies, un processus similaire aurait pu conduire à leur utilisation pour contrôler les gènes. Dans le cas des histones, suggère-t-il, « la régulation métabolique est plus fondamentale que la régulation génétique ».

Article traduit par Debbie Ponchner.

Cet article a été initialement publié sur Connaissable en espagnolune publication à but non lucratif dédiée à rendre la connaissance scientifique accessible à tous.