C’est la future thérapie contre les tumeurs incurables que les hôpitaux espagnols testent déjà | Science

Depuis quelques années, parler de guérison miraculeuse du cancer est non seulement possible, mais devenu de plus en plus courant. La thérapie révolutionnaire connue sous le nom de CAR-T a permis à des milliers de personnes atteintes de tumeurs sanguines de vivre pendant des années, voire plus d’une décennie, sans aucune trace de cancer. Le défi consiste désormais à aider les personnes atteintes de tumeurs solides, qui sont beaucoup plus complexes et mortelles. Parmi eux, se distingue le glioblastome cérébral, un cancer incurable contre lequel il y a eu peu de progrès depuis 20 ans.

Le neurologue Juan Manuel Sepúlveda, fils d’une infirmière et d’un éleveur de Becerril de la Sierra, à 45 kilomètres de Madrid, explique pourquoi le glioblastome est une tumeur si incurable. Les cellules malignes ressemblent beaucoup aux cellules saines, il est très difficile de développer des médicaments capables de pénétrer dans le cerveau et, malgré la chirurgie et la radiothérapie, la rechute est pratiquement certaine. « Dans le cerveau, ajoute-t-il, une tumeur de quelques millimètres peut changer radicalement votre vie, vous empêchant de parler ou de comprendre les autres, ce qui n’arrive pas avec d’autres tumeurs, dans lesquelles le patient peut être retiré. . une partie de l’organe et continuer à mener une vie normale. « Il y a eu de nombreux essais cliniques contre le glioblastome, mais nous n’avons pas pu les arrêter », reconnaît-il.

Sepúlveda dirige un projet financé à hauteur de 1,4 million d’euros par l’Institut de santé Carlos III pour réaliser le premier essai clinique en Europe avec une nouvelle variante du CAR-T conçue spécifiquement pour attaquer et vaincre cette tumeur neurologique diabolique.

“Notre intention est de guérir”, explique le médecin. “Contrairement à d’autres traitements oncologiques, tels que la chimiothérapie ou l’immunothérapie, les CAR-T guérissent ou ne fonctionnent pas.” Ce neurologue spécialisé en oncologie dirigera une équipe de 25 personnes de l’hôpital 12 de Octubre, à Madrid, pour tester la nouvelle thérapie sur jusqu’à 15 patients. Le projet profite des connaissances déjà existantes dans cet hôpital, où des thérapies cellulaires ont déjà été développées pour les cancers hématologiques, notamment les leucémies chez les patients jeunes et les lymphomes chez l’adulte.

Ces traitements sont si raffinés qu’ils ressemblent à de la science-fiction. Essentiellement, les CAR-T sont des lymphocytes, un type de globules blancs spécialisés dans la chasse, l’attaque et la destruction de tout agent pathogène. Dans ces traitements, des lymphocytes normaux sont extraits du sang du patient et infectés par un rétrovirus inoffensif qui s’intègre dans le génome du patient. Cette modification leur confère une nouvelle capacité : identifier exclusivement les molécules présentes à la surface des cellules tumorales. Les scientifiques cultivent en laboratoire cette nouvelle armée de lymphocytes spécifiques, qui devient de plus en plus nombreuse. À la fin du processus, plusieurs millions de ces cellules entraînées voyagent dans quelques millilitres d’injection pour localiser et éliminer la tumeur.

Les CAR-T fonctionnent très bien contre les tumeurs sanguines car la plupart d’entre eux présentent les mêmes molécules caractéristiques à attaquer. Cependant, les cancers solides sont beaucoup plus diversifiés et sont également protégés par une paroi microscopique complexe qui les cache au système immunitaire.

Il y a 15 ans, un scientifique finlandais nommé Erkki Ruoslahti découvert p32, une protéine présente dans la membrane externe des cellules de glioblastome et d’autres cancers solides. Heureusement, p32 n’est exprimé que dans les cellules saines des mitochondries, un organite interne que les lymphocytes sont incapables de localiser ou d’attaquer. Le 12 octobre, l’immunologiste Luis Álvarez-Vallina a collaboré avec Ruoslahti et Dinorah Friedmann-Morvinski, de l’Université de Tel Aviv, pour développer des CAR-T spécialisés dans le ciblage de cette protéine. En 2021, ils ont démontré dans une étude chez la souris que ces nouveaux CAR-T réduisaient la taille des glioblastomes cérébraux.

“C’est un concept très intéressant qui ouvre la porte à l’utilisation de ces technologies dans les tumeurs solides avec une sécurité suffisante”, explique Álvarez-Vallina, qui codirige le projet madrilène. Il est prévu de réaliser de nouvelles études animales cette année pour confirmer la sécurité du traitement et de commencer un essai clinique chez des patients lorsqu’ils auront obtenu l’autorisation de l’Agence espagnole des médicaments, probablement en 2026. Les CAR-T seraient administrés directement sur la tumeur. zone après la chirurgie. Si un effet thérapeutique est démontré, des études ultérieures pourraient améliorer la capacité des lymphocytes à identifier et à tuer les cellules tumorales, ajoute Álvarez-Vallina.

Aux États-Unis, ces nouvelles thérapies cellulaires ont montré des résultats positifs lors d’essais préliminaires auprès de patients. Une équipe de l’Université de Pennsylvanie, où les CAR-T ont été inventés, a montré en mars qu’une variante de cette thérapie dirigée contre deux protéines – l’EGFR et le récepteur de l’interleukine 13 alpha 2 – réduisait la taille des tumeurs chez six patients atteints de glioblastome, et le l’effet s’est maintenu au fil du temps dans plusieurs d’entre eux.

L’oncologue Stephen Bagley, l’un des responsables de l’essai, explique dans un e-mail qu’ils ont déjà traité trois autres patients avec des résultats similaires. « La grande question est désormais de savoir si cette réduction du nombre de tumeurs peut être maintenue dans le temps. Nous constatons que certaines des personnes traitées obtiennent un bénéfice clinique et d’autres dont les effets sont transitoires », détaille-t-il. L’un des objectifs est d’identifier le profil des patients répondant au traitement pour réaliser des essais de plus grande envergure. Un autre projet similaire mené par le Massachusetts General Hospital avec un CAR-T combiné a également détecté des effets préliminaires positifs chez plusieurs patients. Ces travaux reproduisent chez l’homme les premières observations réalisées lors d’essais sur des animaux, qui ont ressuscité un domaine de recherche dans lequel il n’existait pratiquement plus d’options.

“C’est la première fois qu’il existe une réelle opportunité de guérir cette tumeur incurable”, reconnaît l’immunologiste Manel Juan, de l’Hospital Clínic de Barcelone. Son équipe a reçu environ deux millions d’euros de Carlos III pour commencer un autre essai clinique avec CAR-T dans le gliome pédiatrique, une tumeur cérébrale équivalente au glioblastome adulte dans laquelle aucun patient ne survit plus de deux ans, souligne Juan.

Cette approche consiste à diversifier l’armée immunitaire lancée contre la tumeur. Tout d’abord, des cellules dendritiques du système immunitaire sont générées, sensibilisées aux protéines caractéristiques de la tumeur et réinjectées au patient, comme s’il s’agissait d’un vaccin. Une fois la réponse immunitaire déclenchée, les médecins prélèvent à nouveau du sang sur le patient, isolent ses lymphocytes, qui ont déjà appris à identifier la tumeur, et les modifient génétiquement pour leur donner la capacité de détecter une nouvelle protéine exprimée uniquement dans les cellules malignes. — encore une fois le récepteur de l’interleukine 13 alpha 2. « Ces tumeurs cherchent toujours une issue de secours et les rechutes sont fréquentes. Si vous utilisez un seul produit, les résultats risquent de ne pas être curatifs. Il est beaucoup plus difficile pour la tumeur d’échapper à deux ou trois récepteurs différents. Et finalement, une combinaison efficace sera obtenue », explique Juan. Ceci, à son tour, pourrait permettre d’étendre le champ du CAR-T à d’autres tumeurs solides très mortelles pour lesquelles il n’existe aucun traitement efficace, comme celles du pancréas, ainsi qu’à d’autres avec des sous-types de mauvais pronostic. Un obstacle à ces technologies est que la sécurité de chacun des composants doit être démontrée séparément, ce qui n’a pas été fait dans le passé avec les traitements de chimiothérapie, ajoute Juan.

Si ces traitements finissent par réussir, un débat difficile à résoudre sera rouvert. Les CAR-T commerciaux coûtent environ 300 000 euros par patient, une somme à la portée de peu de systèmes de santé. De plus, les tumeurs solides ne peuvent pas être guéries avec un seul traitement et des lymphocytes doivent être injectés périodiquement pour maintenir l’effet. Des essais expérimentaux dans les hôpitaux publics permettent de réduire quelque peu le coût, autour de 100 000 euros par patient dans le cas du 12 octobre, mais seulement pour quelques patients. Si le traitement démontre son efficacité, l’entrée de l’industrie pharmaceutique sera nécessaire, qui est la seule à disposer de ressources et d’installations suffisantes pour systématiser la production. Il y a quelques années, Carl June, créateur de la première thérapie CAR-T, a reconnu qu’il s’agissait d’un problème que seule la politique pouvait résoudre. « Les citoyens paient avec leurs impôts le développement de ces traitements, dans les centres universitaires, et finissent ensuite par payer à nouveau pour recevoir la thérapie. »

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