Cette stimulation métabolique cérébrale ravive la mémoire chez les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer

Le cerveau a besoin de beaucoup d’énergie, bien plus que tout autre organe du corps, pour fonctionner correctement. Or, le vieillissement et la maladie d’Alzheimer semblent tous deux affaiblir le cerveau.

Mais un médicament expérimental contre le cancer semble redynamiser le cerveau de souris atteintes d’une forme de la maladie d’Alzheimer, et même restaurer leur capacité à apprendre et à se souvenir.

La découverte, publié dans le journal Sciencesuggère qu’il pourrait éventuellement être possible d’inverser certains symptômes de la maladie d’Alzheimer chez les personnes, en utilisant des médicaments qui stimulent le métabolisme cérébral.

Les résultats offrent également une approche thérapeutique qui ne ressemble à rien de ce qui existe actuellement sur le marché. Les médicaments actuels pour traiter la maladie d’Alzheimer, comme le lécanemab et le donanemab, ciblent les plaques amyloïdes collantes qui s’accumulent dans le cerveau du patient. Ces médicaments peuvent éliminer les plaques et ralentir le processus de la maladie, mais n’améliorent pas la mémoire ou la réflexion.

Le résultat devrait contribuer à « changer notre façon de penser le ciblage de cette maladie », affirme Shannon Macauleyprofesseur associé à l’Université du Kentucky qui n’a pas participé à l’étude.

Une surprise, puis une découverte

La nouvelle recherche a été motivée par une expérience en laboratoire qui ne s’est pas déroulée comme prévu.

Une équipe de Stanford étudiait une enzyme appelée IDO1, qui joue un rôle essentiel dans le bon fonctionnement du métabolisme cellulaire. Ils soupçonnaient que dans la maladie d’Alzheimer, l’IDO1 fonctionnait mal et limitait la capacité du cerveau à transformer les nutriments en énergie.

L’équipe a donc eu recours à la génétique pour éliminer complètement l’enzyme chez les souris qui développent une forme d’Alzheimer. Ils ont estimé que sans IDO1, le métabolisme cérébral déclinerait.

« Nous nous attendions à tout voir [get] « bien, bien, bien pire », dit Dr. Katrin Andreassonprofesseur de neurologie et de neurosciences à Stanford. « Mais non, c’était tout le contraire. »

Sans l’enzyme, les cerveaux des souris étaient en réalité plus efficaces pour transformer le glucose en énergie et ne présentaient pas la perte de mémoire généralement associée à la maladie d’Alzheimer.

« C’était un sauvetage tellement profond que nous sommes retournés à la planche à dessin et avons essayé de comprendre ce qui se passait », explique Andreasson.

Finalement, l’équipe a trouvé une explication.

L’élimination de l’enzyme a modifié le comportement des cellules appelées astrocytes.

En général, les astrocytes contribuent à fournir de l’énergie aux neurones, les cellules qui permettent l’apprentissage et la mémoire. Mais lorsque les plaques et les enchevêtrements toxiques de la maladie d’Alzheimer commencent à apparaître dans le cerveau, les niveaux d’IDO1 augmentent et les astrocytes cessent de remplir cette fonction.

« On les endort en quelque sorte », explique Andreasson. « Il faut donc les réveiller pour qu’ils aident les neurones. »

Et c’est ce qui s’est produit lorsque les scientifiques ont utilisé la génétique pour supprimer l’IDO1.

Leur hypothèse était que des niveaux élevés d’IDO1 limitaient la capacité des astrocytes à produire du lactate, une substance chimique qui aide les cellules du cerveau, y compris les neurones, à transformer les aliments en énergie.

Pour confirmer l’hypothèse, l’équipe, dirigée par Dr Paras Minhasa réalisé une série d’expériences. L’une d’elles consistait à placer une souris au centre d’un disque blanc brillant sous une lumière vive.

« Il veut vraiment sortir de là », explique Andreasson. « Mais il doit apprendre où se trouve le trou de sortie » en suivant des indices visuels.

Des souris en bonne santé ont appris à lire ces signaux après quelques jours d’entraînement et s’échappaient presque instantanément.

« Mais chez les souris atteintes d’Alzheimer, le temps nécessaire pour trouver le trou d’évacuation a vraiment explosé », explique Andreasson.

Cela a changé lorsque l’équipe a donné à ces souris un médicament expérimental contre le cancer qui pouvait bloquer l’enzyme, à la manière du génie génétique.

Les souris traitées ont appris à échapper à la lumière vive aussi rapidement que les animaux en bonne santé. Un examen de leur cerveau a montré que leurs astrocytes s’étaient réveillés et aidaient les neurones à produire l’énergie nécessaire à la mémoire et à la réflexion.

Dans l’hippocampe, une zone du cerveau essentielle à la mémoire et à la navigation, les tests ont montré que le médicament avait rétabli le métabolisme normal du glucose même si les plaques et les enchevêtrements de la maladie d’Alzheimer étaient toujours présents.

L’équipe a également testé des astrocytes et des neurones humains provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Et une fois encore, le médicament a rétabli une fonction normale.

Au-delà des plaques et des enchevêtrements

Ces expériences viennent renforcer les preuves selon lesquelles la maladie d’Alzheimer implique bien plus que la simple apparition de plaques et d’enchevêtrements.

« Nous pouvons avoir ces changements métaboliques dans notre cerveau », explique Macaulay, « mais ils sont réversibles. »

Les neurones sont depuis longtemps au centre des recherches sur la maladie d’Alzheimer. Mais les nouveaux résultats montrent également que d’autres types de cellules du cerveau peuvent jouer un rôle important dans la maladie.

Le cerveau est un peu comme une ruche, où le neurone est la reine, explique Macaulay. Mais il est maintenu en vie par des abeilles ouvrières, comme les astrocytes, qui sont sollicitées pour faire plus de choses à mesure que la maladie d’Alzheimer modifie le cerveau.

« Ces ouvrières sont soumises à des contraintes incroyables en raison de toutes les tâches qu’on leur demande de faire », explique Macaulay. « Lorsque cela se produit, c’est tout le système qui ne fonctionne pas bien. »

Les traitements métaboliques qui restaurent les astrocytes et autres cellules auxiliaires dans le cerveau pourraient un jour compléter les médicaments existants contre la maladie d’Alzheimer qui éliminent les plaques amyloïdes, explique Macauley.

Et l’approche métabolique pourrait améliorer la mémoire et la réflexion, ce que les médicaments amyloïdes ne font pas.

« Peut-être que cela peut permettre à vos astrocytes et à vos neurones de fonctionner un peu mieux, afin que vous puissiez fonctionner un peu mieux », explique Macaulay.

Mais d’abord, dit-elle, les résultats prometteurs devront être reproduits chez l’homme.