Cette variante génétique protégée de la maladie d’Alzheimer depuis 30 ans

La mutation identifiée augmente la fonction de la protéine Reelin et favorise ainsi la survie des neurones. Il s’agit d’une variante génétique rare récemment identifiée du gène RELN (codant pour la protéine de signalisation reelin) et qui, selon lui, est associée à plus de deux décennies de résistance à la maladie d’Alzheimer autosomique dominante (ADAD).

Il s’agit du deuxième cas d’une telle résilience d’une famille nombreuse de plus de 6 000 membres vivants de Colombie, qui n’a pas développé de problèmes cognitifs légers près de deux décennies après l’âge typique d’apparition. “La recherche découvre une nouvelle voie moléculaire qui pourrait être une cible thérapeutique pour augmenter potentiellement la résilience dans toutes les formes de la maladie d’Alzheimer”, explique Joseph F. Arboleda-Velásquez, d’ABC Salud. École de médecine de Harvard (USA) et l’un des auteurs de cet ouvrage.

ADAD est une forme héréditaire rare de la maladie d’Alzheimer, qui est le plus souvent causée par des mutations spécifiques du gène. CHIEN1 codant pour la protéine transmembranaire préséniline 1. Elle se caractérise par l’apparition précoce de troubles cognitifs, tels que des déficits de mémoire, à un jeune âge, typiquement entre 40 et 50 ans.

Le cas précédent concernait une femme porteuse de la mutation E280A dans un gène appelé préséniline 1 (PSEN1), dont il a été démontré qu’il provoque la maladie d’Alzheimer à un stade précoce.

Il possédait également deux copies d’une variation génétique appelée ChristÉglise, du nom de la ville néo-zélandaise où il a été trouvé pour la première fois dans le gène APOE3 (APOE3ch). Ladite femme est restée sans problèmes cognitifs pendant près de 30 ans après l’âge prévu d’apparition, malgré le fait qu’elle a également montré des signes de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau.

L’équipe dirigée par Francisco Lopera, Yakeel T. Quiroz, Joseph F. Arboleda-Velásquez et Diego Sepúlveda-Falla a analysé les données cliniques et génétiques de 1 200 personnes en Colombie porteuses de la mutation PSEN1 et prédisposées à l’ADAD.

Ainsi, ils ont identifié un homme qui est resté cognitivement intact jusqu’à 67 ans malgré la mutation PSEN1 de l’ADAD précoce.

Les auteurs ont comparé cette personne au cas de la femme avec ADAD. Les deux personnes ont montré une pathologie amyloïde étendue et considérable dans le cerveau, qui est une caractéristique pathologique de la maladie d’Alzheimer.

Cependant, explique à ABC Salud Diego Sepúlveda-Falla, du Centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf(Allemagne), “Il y avait une agrégation limitée de tau (une protéine stabilisatrice des microtubules dans le cerveau) dans le cortex entorhinal, une région du cerveau qui est typiquement affectée dans les premiers stades cliniques de la maladie d’Alzheimer.”

Les auteurs ont effectué un séquençage génétique et ont découvert que cette deuxième personne abritait un autre type de mutation : une nouvelle variante rare de RELN (H3447R appelée COLBOS).

Sepúlveda-Falla explique que cette mutation “provoque un ligand RELN, une molécule de liaison, qui peut être plus efficace pour limiter l’agrégation de tau, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer cela”.

Les protéines APOE et reeline impliquées dans la protection de ces individus fonctionnent comme des ligands pour les récepteurs cellulaires communs, et les auteurs indiquent que cela pourrait suggérer un mécanisme commun pour la résistance à la maladie d’Alzheimer.

Les résultats mettent en évidence une voie moléculaire jusque-là inconnue qui peut conférer une résilience au déclin cognitif chez les personnes à risque accru de maladie d’Alzheimer.

“Actuellement, il y a un grand besoin de thérapies plus efficaces contre Alzheimer et cette découverte indique une nouvelle cible thérapeutique qui peut protéger pendant plusieurs décennies”, a-t-il déclaré à ABC Salud. Arboleda-Velasquez.

L’étude de ces personnes peut révéler de nouvelles informations sur les variantes génétiques qui réduisent le risque de développer la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence, concluent les chercheurs.