Des percées récentes ont révélé beaucoup de choses sur la maladie d’Alzheimer, mais les chercheurs doivent encore brosser un tableau complet de la façon dont le risque génétique de la maladie cause les lésions cérébrales qui entraînent finalement une perte de mémoire et un déclin cognitif.
Une nouvelle étude de la Keck School of Medicine de l’USC, publiée mardi dans le Journal of Experimental Medicine, ajoute une pièce cruciale à ce puzzle. Il documente en temps réel qu’APOE4, le principal gène de susceptibilité à la maladie d’Alzheimer, entraîne des modifications moléculaires dans les vaisseaux sanguins du cerveau, qui sont ensuite suivies de modifications dans les synapses qui relient les cellules cérébrales.
L’étude suggère également des cibles potentielles dans les vaisseaux sanguins pour un traitement au début du processus de la maladie – avant que le déclin cognitif ne se produise.
Il est bien établi qu’APOE4, une variante du gène de l’apolipoprotéine E, comporte un fort risque de maladie d’Alzheimer. La recherche a déjà montré que l’APOE4 cause des problèmes avec la barrière hémato-encéphalique, une couche protectrice qui empêche les substances toxiques de pénétrer dans le cerveau. Les dommages à la barrière hémato-encéphalique prédisent à leur tour le déclin cognitif, selon des études sur des modèles humains et animaux. Mais jusqu’à présent, les détails de ce processus étaient flous.
“Il n’y avait pas d’analyse moléculaire complète à grande échelle pour comprendre comment le gène APOE4 affecte les vaisseaux sanguins en relation avec les fonctions cérébrales”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Berislav Zlokovic, MD, PhD, professeur d’université et directeur du Département de physiologie et neurosciences. et directeur du Zilkha Neurogenetic Institute à la Keck School of Medicine de l’USC.
En étudiant les cerveaux de souris au niveau moléculaire, Zlokovic et ses collègues montrent que l’APOE4 cause d’abord des problèmes dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique, qui déclenchent ensuite des problèmes dans les synapses (les structures qui permettent aux cellules cérébrales de communiquer), entraînant finalement des déficits comportementaux et un dysfonctionnement cognitif. . Le niveau de détail granulaire de l’analyse indique également plusieurs nouvelles voies moléculaires que les traitements de la maladie d’Alzheimer pourraient chercher à modifier.
“Comprendre l’ordre des événements – ce qui se passe en premier, ce qui se passe ensuite – est très précieux, car il n’a pas encore été démontré comment les changements dans la barrière hémato-encéphalique sont liés au dysfonctionnement synaptique à ce niveau moléculaire”, a déclaré Zlokovic.
Pour étudier l’effet du gène APOE4 sur le cerveau, les chercheurs ont étudié des souris « knock-in », où le gène APOE de souris a été remplacé par des variantes du gène APOE humain. Ils ont comparé des souris avec la variante APOE4 à haut risque à celles avec la variante APOE3, qui est connue pour conférer un risque plus faible de maladie d’Alzheimer.
Pour brosser un tableau complet de ce qui se passe à l’intérieur des cellules, il faut combiner une gamme de techniques analytiques de pointe. Pour déterminer l’impact du gène APOE4 sur la barrière hémato-encéphalique et les neurones, Zlokovic et son équipe ont utilisé des études transcriptomiques, qui se concentrent sur l’activité des molécules d’ARN, et des études protéomiques, réalisées en tandem avec Marcelo Pablo Coba, PhD, professeur agrégé de psychiatrie et des sciences du comportement à la Keck School of Medicine, pour étudier l’activité et la composition des protéines. Ils ont également collecté des données comportementales pour mesurer les changements dans la mémoire et d’autres fonctions cognitives.
Chez les souris porteuses du gène APOE4, l’équipe a d’abord détecté des dommages aux cellules endothéliales, qui constituent la barrière hémato-encéphalique et régulent les substances pouvant entrer et sortir du cerveau, et aux péricytes, qui tapissent les parois de la barrière hémato-encéphalique et aident à la maintenir. en bonne santé.
Les problèmes dans les cellules endothéliales comprenaient une dégradation du cytosquelette, qui aide les cellules à conserver leur forme et leur structure, ainsi que des irrégularités dans les molécules qui maintiennent les cellules ensemble et transportent des substances dans et hors du cerveau. L’analyse des péricytes a révélé la mort cellulaire et des dommages à l’ADN cellulaire.
“Nous avons vu ce déclin progressif des cellules de la barrière hémato-encéphalique, à un moment où la fonction synaptique était encore OK”, a déclaré Zlokovic. “Mais cela n’a duré que relativement peu de temps.”
En deux à cinq mois, les chercheurs ont observé des perturbations dans la signalisation synaptique entre les cellules cérébrales. Ensuite, les changements de comportement ont commencé. Les souris ont commencé à faire moins bien sur quatre tâches, y compris une tâche de reconnaissance de l’emplacement d’un objet, ce qui indiquait qu’une perte de mémoire s’était produite.
Parce que l’étude a révélé de multiples mécanismes de lésions cérébrales causées par le gène APOE4, elle indique également plusieurs voies potentielles que les futurs traitements peuvent cibler.
Une méthode consiste à tenter de protéger et de renforcer les réseaux de protéines qui fonctionnent dans la barrière hémato-encéphalique, ce qui peut la maintenir en meilleure santé plus longtemps. Zlokovic et ses collègues étudient une substance qui pourrait accomplir cela, une variante génétiquement modifiée de la protéine C activée qui fait l’objet d’essais cliniques de phase 3 pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux.
Il a été démontré qu’il protège la barrière hémato-encéphalique chez la souris et l’homme. Un autre traitement potentiel pourrait impliquer de cibler TJP1 dysfonctionnel, un gène qui contrôle de nombreuses fonctions à l’intérieur des cellules endothéliales, y compris celles endommagées dans la présente étude.
Les données génétiques et protéomiques de l’étude sont désormais accessibles au public pour que d’autres chercheurs puissent les explorer et les analyser, ce qui pourrait révéler d’autres possibilités de traitement.
