Cibler la membrane d’un virus, plutôt que ses protéines, pourrait conduire à une nouvelle génération d’antiviraux

“Nous avons trouvé le talon d’Achille de nombreux virus : leurs membranes en forme de bulles. Exploiter cette vulnérabilité et perturber la membrane est un mécanisme d’action prometteur pour développer de nouveaux antiviraux”, a déclaré Kent Kirshenbaum, professeur de chimie à NYU et auteur principal de l’étude.

Dans une nouvelle étude publiée le 2 août dans la revue SCA Maladies infectieuses, les chercheurs montrent comment un groupe de nouvelles molécules inspirées de notre propre système immunitaire inactive plusieurs virus, dont le Zika et le chikungunya. Leur approche peut non seulement conduire à des médicaments pouvant être utilisés contre de nombreux virus, mais pourrait également aider à surmonter la résistance aux antiviraux.

Le besoin urgent de nouveaux antiviraux

Les virus ont différentes protéines sur leurs surfaces qui sont souvent la cible de thérapeutiques comme les anticorps monoclonaux et les vaccins. Mais cibler ces protéines a des limites, car les virus peuvent évoluer rapidement, modifiant les propriétés des protéines et rendant les traitements moins efficaces. Ces limitations ont été mises en évidence lorsque de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 sont apparues qui échappaient à la fois aux médicaments et aux vaccins développés contre le virus d’origine.

“Il y a un besoin urgent d’agents antiviraux qui agissent de nouvelles façons pour inactiver les virus”, a déclaré Kirshenbaum. “Idéalement, les nouveaux antiviraux ne seront pas spécifiques à un virus ou à une protéine, ils seront donc prêts à traiter les nouveaux virus qui émergent sans délai et pourront surmonter le développement de la résistance.”

“Nous devons développer cette prochaine génération de médicaments maintenant et les avoir sur les étagères afin d’être prêts pour la prochaine menace pandémique – et il y en aura certainement une autre”, a ajouté Kirshenbaum.

S’inspirer de notre système immunitaire

Notre système immunitaire inné combat les agents pathogènes en produisant des peptides antimicrobiens, la première ligne de défense de l’organisme contre les bactéries, les champignons et les virus. La plupart des virus qui causent des maladies sont encapsulés dans des membranes constituées de lipides, et les peptides antimicrobiens agissent en perturbant ou même en faisant éclater ces membranes.

Bien que les peptides antimicrobiens puissent être synthétisés en laboratoire, ils sont rarement utilisés pour traiter les maladies infectieuses chez l’homme car ils se décomposent facilement et peuvent être toxiques pour les cellules saines. Au lieu de cela, les scientifiques ont développé des matériaux synthétiques appelés peptoïdes, qui ont des squelettes chimiques similaires aux peptides mais sont mieux capables de percer les membranes virales et sont moins susceptibles de se dégrader.

“Nous avons commencé à réfléchir à la façon d’imiter les peptides naturels et de créer des molécules avec bon nombre des mêmes caractéristiques structurelles et fonctionnelles que les peptides, mais composées de quelque chose que notre corps ne pourra pas dégrader rapidement”, a déclaré Kirshenbaum.

Les chercheurs ont étudié sept peptoïdes, dont beaucoup ont été découverts à l’origine dans le laboratoire d’Annelise Barron à Stanford, co-auteur de l’étude. L’équipe de la NYU a étudié les effets antiviraux des peptoïdes contre quatre virus : trois enveloppés dans des membranes (Zika, fièvre de la vallée du Rift et chikungunya) et un sans (coxsackievirus B3).

“Nous étions particulièrement intéressés par l’étude de ces virus car ils n’ont aucune option de traitement disponible”, a déclaré Patrick Tate, étudiant au doctorat en chimie à NYU et premier auteur de l’étude.

Comment les peptoïdes perturbent les membranes virales et évitent les autres cellules

Les membranes entourant les virus sont constituées de molécules différentes de celles du virus lui-même, car les lipides sont acquis de l’hôte pour former des membranes. Un de ces lipides, la phosphatidylsérine, est présent dans la membrane à l’extérieur des virus, mais est séquestré vers l’intérieur des cellules humaines dans des conditions normales.

“Parce que la phosphatidylsérine se trouve à l’extérieur des virus, elle peut être une cible spécifique pour que les peptoïdes reconnaissent les virus, mais ne reconnaissent pas – et donc épargnent – nos propres cellules”, a déclaré Tate. “De plus, parce que les virus acquièrent des lipides de l’hôte plutôt que de coder à partir de leurs propres génomes, ils ont un meilleur potentiel pour éviter la résistance aux antiviraux.”

Les chercheurs ont testé sept peptoïdes contre les quatre virus. Ils ont découvert que les peptoïdes inactivaient les trois virus enveloppés – Zika, fièvre de la vallée du Rift et chikungunya – en perturbant la membrane virale, mais ne perturbaient pas le coxsackievirus B3, le seul virus sans membrane.

De plus, le virus du chikungunya contenant des niveaux plus élevés de phosphatidylsérine dans sa membrane était plus sensible aux peptoïdes. En revanche, une membrane formée exclusivement avec un lipide différent nommé phosphatidylcholine n’a pas été perturbée par les peptoïdes, ce qui suggère que la phosphatidylsérine est cruciale pour que les peptoïdes réduisent l’activité virale.

“Nous commençons maintenant à comprendre comment les peptoïdes exercent réellement leur effet antiviral – en particulier, grâce à la reconnaissance de la phosphatidylsérine”, a déclaré Tate.

Les chercheurs poursuivent des études précliniques pour évaluer le potentiel de ces molécules dans la lutte contre les virus et comprendre si elles peuvent venir à bout du développement des résistances. Leur approche centrée sur les peptoïdes peut être prometteuse pour le traitement d’un large éventail de virus avec des membranes qui peuvent être difficiles à traiter, notamment Ebola, le SRAS-CoV-2 et l’herpès.

En plus de Kirshenbaum, Tate et Barron, les auteurs de l’étude incluent Vincent Mastrodomenico, Christina Cunha et Bryan C. Mounce du Loyola University Chicago Medical Center ; Joshua McClure de Maxwell Biosciences ; et Gill Diamond de l’École de médecine dentaire de l’Université de Louisville.

La recherche a été financée en partie par la National Science Foundation (CHE-2002890 et NSF GRFP) et les National Institutes of Health (R35GM138199 et 1DP1 OD029517-01). Kirshenbaum est le directeur scientifique de Maxwell Biosciences, une société de biotechnologie qui a autorisé des brevets provenant de son laboratoire à NYU. La société cherche à commercialiser ces composés et à les apporter à la clinique pour faire progresser la santé humaine.