Des chercheurs de l’Institut de biochimie et de biologie cellulaire de Shanghai de l’Académie chinoise des sciences et de l’Institut de recherche sur le cancer du laboratoire de la baie de Shenzhen ont identifié les programmes moléculaires et cellulaires que les androgènes modifient dans le contexte des différences sexuelles au niveau unicellulaire.
Un atlas transcriptomique unicellulaire de grande dimension de plus de 2,3 millions de cellules de souris a été intégré à l’ensemble de données UK Biobank, et des gènes qui pourraient être impliqués dans la présentation des antigènes de la maladie et des cibles cellulaires potentielles ont été découverts.
Cette étude fournit non seulement des preuves solides de la voie des androgènes en tant que stratégie de traitement potentielle pour les maladies sexistes en général, mais jette également les bases pour comprendre comment les androgènes orchestrent les différences entre les sexes.
L’article de recherche, “Différences sexuelles orchestrées par les androgènes à résolution unicellulaire,» a été publié dans Nature.
Les androgènes anti-androgènes
Une interaction entre les facteurs endogènes et les expositions environnementales exogènes façonne les différences phénotypiques entre les sexes. On pense que les préjugés sexuels – des gènes exprimés exclusivement ou de manière significativement différentielle entre les sexes – ont de fortes racines hormonales, en particulier dans les hormones androgènes et œstrogènes.
Le phénotype clinique selon lequel les femmes présentant un excès d’androgènes et les hommes présentant un déficit en androgènes présentent des phénotypes métaboliques similaires, tels que l’obésité, sert d’exemple de réponses spécifiques au sexe aux androgènes.
Il est désormais de plus en plus reconnu que la voie des androgènes dans diverses maladies humaines peut être à l’origine de l’ampleur des avantages cliniques des médicaments, en fonction du sexe. Les patients atteints d’un cancer de la prostate ont grandement bénéficié de médicaments comme l’enzalutamide et l’abiratérone, qui ciblent les récepteurs androgènes et la synthèse des androgènes pour inhiber la voie des androgènes. Non seulement cela, mais de nouvelles recherches montrent que l’activité des récepteurs androgènes est liée à différentes réponses chez les femmes au traitement anti-PDL1 dans le cancer du côlon et au traitement ciblé BRAF/MEK dans le mélanome.
Pour permettre une médecine de précision en ciblant la voie des androgènes, il est nécessaire de définir des gènes différentiellement exprimés en fonction du sexe et associés aux androgènes dans chaque type de cellule. Cela aidera à identifier les gènes sexistes que les androgènes peuvent réguler.
Identification de gènes causals putatifs pour les maladies à caractère sexuel
Cette étude a examiné la régulation des différences sexuelles par les androgènes sous différents angles et a identifié des molécules et des types de cellules importants pouvant expliquer les préjugés sexuels chez l’homme.
Pour ce faire, ils ont profilé les transcriptomes de cellules individuelles provenant de tissus provenant de quatre groupes de souris : deux mâles et deux femelles. Les souris mâles ont subi soit une privation d’androgènes par chirurgie de castration (castration mâle), soit une chirurgie fictive. Les souris femelles ont été soumises soit à une supplémentation en androgènes par libération prolongée de dihydrotestostérone (DHT), soit à une chirurgie fictive.
Un ensemble de données complet comprenant 1 294 831 cellules éligibles, présentant en moyenne 2 070 gènes identifiés dans 17 tissus différents, a été acquis puis soumis à annotation. Les trois principaux types de cellules présentant les plus grandes différences proportionnelles entre les sexes avaient tendance à varier selon les tissus. Par exemple, les souris mâles présentaient des proportions significativement plus faibles de cellules T et B dans le foie que les souris femelles. De même, les souris mâles présentaient une proportion plus élevée de cellules endothéliales lymphatiques dans le tissu adipeux.
En utilisant les données sur les taux d’incidence de 214 maladies entre hommes et femmes dans la biobanque britannique, les chercheurs ont découvert 119 maladies avec une prévalence sexospécifique (maladies sex-biasées). Parmi ces 119 maladies à prédominance sexuelle, les tumeurs malignes de l’estomac, des reins et des poumons étaient plus prédominantes chez les hommes, tandis que l’asthme était plus prédominant chez les femmes, ce qui correspond à leur prévalence clinique.
Les analyses inter-espèces avec les données de séquençage d’ARN unicellulaire ont conduit à l’identification de cinq catégories de maladies à caractère sexuel réparties en cinq grands groupes : Immunitaire 1 (macrophages, cellules dendritiques et cellules B), Immunitaire 2 (cellules T et cellules NK). , Immunitaire 3 (neutrophiles et monocytes), Strom-adipo (cellules mésenchymateuses, cellules endothéliales et adipocytes) et neural (cellules neurales). Les maladies cardiovasculaires ont été associées à Strom-adipo dans les fibroblastes et les cellules endothéliales, ainsi qu’à la gastrite et à la duodénite avec Immune 3 dans les neutrophiles et les monocytes, reflétant leurs manifestations cliniques respectives.
Ces résultats soulignent l’importance de mener davantage de recherches sur la voie des androgènes en tant que cible thérapeutique potentielle pour les maladies sexistes et sur les mécanismes par lesquels les androgènes régulent les différences sexuelles.
2024-04-11 04:05:34
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