La surexpression de BAG3 dans les modèles murins a réduit l’accumulation de tau et amélioré la fonction cognitive, suggérant une cible thérapeutique potentielle. Ces découvertes fournissent un nouvel aperçu du lien biologique entre le TBI et la maladie d’Alzheimer, ouvrant ainsi la voie au développement de thérapies susceptibles de réduire le risque de maladie d’Alzheimer après un TBI.
Faits clés :
- Le TBI perturbe la clairance des protéines, conduisant à une accumulation de tau semblable à celle d’Alzheimer.
- La régulation négative de la protéine BAG3 après un traumatisme crânien contribue aux troubles cognitifs.
- La surexpression de BAG3 réduit l’accumulation de tau et améliore la fonction cognitive dans les modèles.
Chaque année, environ 2,5 millions de personnes souffrent de traumatismes crâniens (TCC), ce qui augmente souvent leur risque de développer la maladie d’Alzheimer plus tard dans la vie.
Des chercheurs dirigés par le centre médical Wexner et la faculté de médecine de l’Ohio State University ont utilisé des modèles de souris et des tissus cérébraux humains post-mortem pour étudier les fondements moléculaires susceptibles d’augmenter le risque de maladie d’Alzheimer après un traumatisme crânien.
« En raison de la prévalence du TCC et de la maladie d’Alzheimer chez l’homme, comprendre le mécanisme moléculaire qui sous-tend la transition du TCC à la maladie d’Alzheimer est essentiel au développement de futures thérapies réduisant ce risque », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Hongjun « Harry » Fu, PhD, assistant. professeur de neurosciences à l’Ohio State.
Les résultats de l’étude sont publiés en ligne dans la revue Acta neuropathologique.
Les chercheurs ont découvert que le TBI augmente la protéine tau hyperphosphorylée, l’astro- et la microgliose, le dysfonctionnement synaptique et les déficiences cognitives liées au développement de la maladie d’Alzheimer.
En outre, ils ont découvert que la régulation négative de BAG3, une protéine impliquée dans la clairance des protéines par la voie de l’autophagie-lysosome, contribue à l’accumulation de tau hyperphosphorylée dans les neurones et les oligodendrocytes après un traumatisme crânien dans les modèles murins et dans le tissu cérébral post-mortem humain avec des antécédents de TBI.
En utilisant une approche basée sur l’AAV consistant à surexprimer BAG3 dans les neurones, ils ont découvert que la surexpression de BAG3 améliore l’hyperphosphorylation de tau, le dysfonctionnement synaptique et les déficits cognitifs, probablement grâce à l’amélioration de la voie autophagie-lysosome.
“Sur la base de nos résultats, nous pensons que cibler BAG3 neuronal pourrait constituer une stratégie thérapeutique pour prévenir ou réduire une pathologie de type maladie d’Alzheimer”, a déclaré Nicholas Sweeney, premier auteur de l’étude et assistant de recherche en neurosciences dans l’État de l’Ohio.
Ce travail s’appuie sur leurs recherches antérieures qui avaient identifié BAG3 comme un gène central contrôlant l’homéostasie de la protéine Tau à partir de tissus post-mortem humains non malades. Par conséquent, BAG3 pourrait être un facteur contribuant à la vulnérabilité cellulaire et régionale à la pathologie tau dans la MA, a déclaré le co-premier auteur Tae Yeon Kim, doctorant au programme d’études supérieures en sciences biomédicales de l’État de l’Ohio.
“En effet, nous avons constaté que le dysfonctionnement de BAG3 contribue à la perturbation des mécanismes de clairance des protéines, ce qui entraîne une accumulation de tau dans les modèles murins et dans les tissus humains post-mortem atteints de TBI et d’Alzheimer.”
Les recherches futures tenteront de valider la relation entre TBI, BAG3, pathologie tau, gliose et neurodégénérescence en utilisant un nouveau modèle de TBI. Connu sous le nom de modèle d’accélération rotationnelle induite par tête fermée (CHIMERA), ce modèle imite les conditions de TBI légères les plus courantes chez l’homme, a déclaré Fu.
“La réalisation de futures études nous permettra de mieux comprendre comment le TBI et la maladie d’Alzheimer sont biologiquement liés et de développer de nouveaux traitements qui peuvent réduire le risque de développer la maladie d’Alzheimer après un TBI”, a déclaré Fu.
L’équipe de recherche comprenait des scientifiques de l’État de l’Ohio, de l’Arizona, de New York, de Virginie occidentale et du Japon.
Financement: Ce travail a été soutenu par le ministère de la Défense, l’Institut national sur le vieillissement des National Institutes of Health, la subvention de démarrage de l’Institut de recherche neurologique de l’Ohio State University et la bourse de recherche d’été de premier cycle de l’Ohio State University. Thème de découverte des lésions cérébrales chroniques .
Les auteurs ne révèlent aucun conflit d’intérêts.
À propos de cette actualité de la recherche sur les traumatismes crâniens et la maladie d’Alzheimer
Recherche originale : Accès libre.
“Neuronal BAG3 atténue l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, le dysfonctionnement synaptique et les déficits cognitifs induits par un traumatisme crânien via la régulation de la voie autophagie-lysosome» de Hongjun « Harry » Fu et al. Acta neuropathologique
Abstrait
Neuronal BAG3 atténue l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, le dysfonctionnement synaptique et les déficits cognitifs induits par un traumatisme crânien via la régulation de la voie autophagie-lysosome
Ces changements pathologiques ont également été observés dans des cas humains ayant des antécédents de TBI et exagérés dans les cas humains de MA avec TBI.
Nos données suggèrent que le ciblage de BAG3 neuronal pourrait constituer une stratégie thérapeutique pour prévenir ou réduire les pathologies de type MA et les déficits cognitifs induits par le TBI.
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