Co-agrégation familiale et génétique partagée des troubles et traits cardiométaboliques : données de l’étude de cohorte multigénérationnelle Lifelines | Diabétologie cardiovasculaire

Population étudiée

Lifelines est une étude de cohorte prospective multidisciplinaire basée sur la population examinant dans une conception unique sur trois générations la santé et les comportements liés à la santé de 167 729 personnes vivant dans le nord des Pays-Bas. Il utilise un large éventail de procédures d’enquête pour évaluer les facteurs biomédicaux, sociodémographiques, comportementaux, physiques et psychologiques qui contribuent à la santé et à la maladie de la population générale, avec un accent particulier sur la multimorbidité et la génétique complexe. [25]. Le recrutement des participants et de leurs familles, et la manière dont nous définissons l’identification du ménage sont détaillés dans les méthodes supplémentaires (fichier supplémentaire 1). En bref, la parenté a été enregistrée au moyen de questionnaires et vérifiée lorsque cela était possible chez les participants disposant de données génétiques (n ~ 80 000). Les participants qui vivaient dans la même maison, déterminée sur la base des codes postaux enregistrés, partageaient le même identifiant de foyer. Au total, il y avait 30 914 familles (de taille ≥ 2) comptant jusqu’à quatre générations et 40 496 célibataires (c’est-à-dire des participants sans aucun parent participant à Lifelines). Des mesures physiques et un prélèvement d’échantillons biologiques ont été effectués chez des participants âgés de 8 ans et plus [25].

Au total, 162 416 participants âgés de 8 à 93 ans (152 723 adultes et 9 693 enfants) ont été inclus dans l’étude transversale actuelle. Les données sur six troubles cardiométaboliques et quinze traits cardiométaboliques ont été extraites de la base de données. Les troubles cardiométaboliques comprenaient le DT2, le MetS, l’hypertension, l’hypercholestérolémie, l’obésité et les maladies cardiovasculaires. Les traits cardiométaboliques comprenaient des marqueurs de la régulation du glucose (glycémie à jeun, hémoglobine glyquée [HbA1c] et autofluorescence cutanée), la pression artérielle (pression artérielle systolique et diastolique [SBP and DBP]), inflammation (nombre de leucocytes et protéine C-réactive [CRP]), l’obésité (indice de masse corporelle [BMI] et tour de taille) et les taux de lipides (cholestérol total, cholestérol à lipoprotéines de haute densité [HDL]cholestérol des lipoprotéines de basse densité [LDL]apolipoprotéine A, apolipoprotéine B et triglycérides).

Un consentement éclairé signé a été fourni par tous les participants. Lifelines a été menée conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki et au code de recherche du centre médical universitaire de Groningen. Entre-temps, l’étude a été approuvée par le comité d’éthique médicale du centre médical universitaire de Groningen.

La mesure

Troubles cardiométaboliques

Les troubles cardiométaboliques ont été définis chez les participants adultes et comprenaient le DT2, le MetS, l’hypertension, l’hypercholestérolémie, l’obésité et les maladies cardiovasculaires. Les personnes présentant au moins une de ces six affections étaient considérées comme des cas prévalents de tout trouble cardiométabolique.

Diabète de type 2

Nous avons défini le DT2 comme la combinaison du DT2 autodéclaré et de toute donnée complémentaire (c.-à-d. utilisation d’un médicament hypoglycémiant autodéclaré, glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L et/ou HbA)._1c≥ 6,5 %). Les participants suivants n’étaient pas considérés comme souffrant de DT2 : (1) diabète autodéclaré mais sans appui par des données de laboratoire et de médicaments ; (2) diabète autodéclaré mais âge < 30 ans au moment de la visite ; (3) diabète autodéclaré mais âge d'apparition déclaré < 30 ans avec traitement à l'insuline autodéclaré.

Syndrome métabolique

Selon la définition du National cholestérol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III), les participants présentant au moins trois des cinq critères suivants ont été définis comme ayant le MetS : (1) PAS ≥ 130 mmHg et/ou DBP ≥ 85 mmHg, et /ou utilisation de médicaments antihypertenseurs (Anatomical Therapeutic Chemical [ATC] Codes de classification C02, C03, C07, C08 et/ou C09 ; une clé des codes ATC peut être trouvée dans le fichier supplémentaire 2 : tableau S9 ); (2) glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L et/ou utilisation de médicaments hypoglycémiants et/ou diagnostic de DT2 ; (3) taux de cholestérol HDL < 1,03 mmol/L chez les hommes et < 1,30 mmol/L chez les femmes et/ou utilisation de médicaments hypolipidémiants (codes ATC C10A et/ou C10B) ; (4) taux de triglycérides ≥ 1,70 mmol/L et/ou utilisation de médicaments hypolipidémiants (codes ATC C10A et/ou C10B) ; et (5) tour de taille ≥ 102 cm chez les hommes et ≥ 88 cm chez les femmes [26].

Hypertension

L’hypertension était définie par une PAS ≥ 140 mmHg et/ou une PAD ≥ 90 mmHg et/ou l’utilisation de médicaments antihypertenseurs (codes ATC C02, C03, C07, C08, C09 et/ou G04CA03).

Hypercholestérolémie

Un taux de cholestérol total ≥ 6,5 mmol/L et/ou la prise de médicaments hypolipidémiants (codes ATC C10A et/ou C10B) ont été utilisés pour définir l’hypercholestérolémie. Pour les participants ayant déclaré un infarctus du myocarde, un taux de cholestérol total ≥ 5,0 mmol/L a été utilisé comme seuil pour définir l’hypercholestérolémie. [27].

Obésité

L’IMC a été calculé sous la forme du poids (kg)/taille au carré (m²). Un IMC ≥ 30 a été utilisé pour définir l’obésité chez les adultes [28].

Maladies cardiovasculaires

Quatre types de MCV ont été utilisés pour définir les cas de MCV au départ, y compris l’infarctus du myocarde dû à des médicaments (inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire/médicaments antithrombotiques) ou des anomalies de l’ECG, l’insuffisance cardiaque autodéclarée liée à l’utilisation de médicaments (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine/antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II/ antagonistes de l’aldostérone) ou un traitement (stimulateur cardiaque, implantation d’un DAI ou transplantation cardiaque), un accident vasculaire cérébral auto-déclaré et une chirurgie cardiaque auto-déclarée (c.-à-d. Pontage aorto-coronarien, angioplastie coronarienne transluminale percutanée et positionnement du stent). Les participants atteints d’au moins une de ces quatre maladies cardiovasculaires étaient considérés comme des cas prévalents. Pour étudier un éventail plus large de maladies cardiovasculaires, nous avons également utilisé une définition étendue des maladies cardiovasculaires précédemment rapportée par van der Ende et al. [27]. La définition étendue des maladies cardiovasculaires incluait en outre les problèmes de valvules cardiaques autodéclarés, l’athérosclérose autodéclarée, la thrombose autodéclarée, l’anévrisme autodéclaré, le rétrécissement des carotides, la fibrillation auriculaire avec des médicaments ou CHA.₂DS₂-VASc (insuffisance cardiaque congestive, hypertension, âge ≥ 75 ans (doublé), diabète sucré, antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire (doublé), maladie vasculaire, âge 65-74 ans, femme) score > 2 et arythmie autodéclarée.

Caractéristiques cardiométaboliques

Les biomarqueurs ont été mesurés à partir d’échantillons de sang à jeun au laboratoire du centre médical universitaire de Groningue. L’autofluorescence cutanée a été mesurée chez les adultes lors des visites de base pour quantifier l’accumulation de produits Advanced Glycation End dans la peau. Les mesures anthropométriques, y compris le poids corporel, la taille et le tour de taille, ont été réalisées par une infirmière de recherche qualifiée, conformément au protocole Lifelines. [29]. La SBP et la DBP ont été mesurées de manière répétitive 10 fois en 10 minutes, mais seule la moyenne des 3 dernières mesures a été utilisée pour l’analyse. Les détails des mesures des traits cardiométaboliques sont expliqués dans le fichier supplémentaire 1 : Méthodes supplémentaires.

analyses statistiques

Pour ajuster les effets du traitement, 15 mmHg et 10 mmHg ont été ajoutés respectivement aux valeurs SBP et DBP chez les personnes prenant des médicaments antihypertenseurs. Il a été démontré que cette méthode réduit les biais et améliore la puissance statistique [30]. De plus, pour les personnes prenant des médicaments hypolipidémiants, le cholestérol total et le LDL-C ont été ajustés en divisant leur valeur par 0,8 et 0,7, respectivement. [31]. Les données ont été présentées en fonction du type de variables et de leur distribution. Les variables continues ont été présentées sous forme de moyenne ± écart-type lorsqu’elles sont normalement distribuées et sous forme de médiane et d’intervalle interquartile lorsqu’elles ne sont pas distribuées normalement. Les troubles cardiométaboliques binaires au départ ont été décrits par le nombre de cas et leurs prévalences. Toutes les analyses ont été effectuées dans la version R 4.2.2.

Agrégation familiale et co-agrégation

L’agrégation familiale et la co-agrégation des troubles cardiométaboliques ont été quantifiées par le risque relatif de récidive (λ_R. ) introduit par Risch [32]et précédemment appliqué dans Lifelines [13, 33]. Le rapport de risque de récidive est défini comme le rapport entre le risque chez les personnes ayant un parent au premier degré (FDR) atteint et le risque de la population totale de Lifelines, avec λ_R. > 1 indiquant une agrégation familiale positive (c’est-à-dire un risque élevé chez les personnes ayant des antécédents familiaux positifs). Ce λ_R.a été estimé à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox modifié et conditionnel appliqué à des données transversales. La modification de ce modèle a été réalisée en appliquant un temps d’attente égal à l’événement pour tous les participants. [34]. Ce modèle a été ajusté en fonction de l’âge, de l’âge² (pour tenir compte des effets non linéaires de l’âge), du sexe et des corrélations au sein de la famille. Nous avons répété cette analyse sur les conjoints comme contrôle négatif, car il est peu probable que les conjoints soient génétiquement liés et les estimations de λ_R.représentent donc l’influence générale de facteurs environnementaux partagés et/ou d’accouplements assortis sur les troubles cardiométaboliques.

À titre d’analyses exploratoires, nous avons effectué des analyses d’agrégation familiale des six troubles cardiométaboliques stratifiés par âge, sexe et lien familial.

Héritabilité, corrélation génétique et corrélation phénotypique

Héritabilité (h²) a été défini comme le rapport de la variance génétique additive à la variance phénotypique totale (h²= V_UN/V_P.), en utilisant l’ascendance familiale comme indicateur. La contribution du ménage (ou de l’environnement partagé/commun, c² ) a été défini comme c² = V_C /V_P. . Nous avons estimé h² et C²des traits cardiométaboliques en utilisant la décomposition de la variance résiduelle basée sur le maximum de vraisemblance (REML) sous des modèles mixtes linéaires implémentés dans le package ASReml-R (ASReml, Royaume-Uni) [35]. Le niveau de signification de cette estimation a été dérivé de tests de rapport de vraisemblance, comparant le modèle d’héritabilité à un modèle dans lequel les variances génétiques additives étaient contraintes à zéro. Une description détaillée des tests de l’importance des corrélations génétiques et des corrélations phénotypiques peut être trouvée dans les méthodes supplémentaires (fichier supplémentaire 1).

La décomposition de variance bivariée basée sur REML a été utilisée pour estimer la corrélation génétique et phénotypique entre des paires de traits cardiométaboliques. Les corrélations génétiques entre les traits ont été estimées comme suit : (r_G=frac{{sigma}_{A1A2}}{sqrt{{sigma }_{A1}^{2}{sigma }_{A2}^{2}}})où p_A1A2 est la covariance génétique additive estimée entre le trait x et le trait y, et σ²_A1 et σ²_A2 sont les variances génétiques additives estimées pour les traits x et y, respectivement. Les corrélations phénotypiques entre les paires de caractères ont été obtenues à partir de la covariance et de la variance phénotypiques estimées comme : (r_P=frac{{sigma }_{P1P2}}{sqrt{{sigma }_{P1}^{2}{sigma }_{P2}^{2}}})où p_P1P2 est la covariance phénotypique entre le trait x et le trait y, et σ²_P1et σ²_P2est la variance phénotypique pour les traits x et y, respectivement.

Une transformation inverse-normale basée sur le rang a été appliquée à toutes les variables avant l’analyse. De plus, nous avons effectué une transformation logarithmique sur des variables non distribuées normalement à titre d’analyse de sensibilité pour valider davantage nos résultats. Tous les modèles d’héritabilité, de corrélations génétiques et de corrélations phénotypiques ont été ajustés en fonction de l’âge, de l’âge²et le sexe.