Edité par Dr Sarah Hernandez 21 avril 2024 Par Dr Chris Kay
Les chasseurs de drogues se sont particulièrement intéressés aux lettres CAG répétées du code génétique qui conduisent à la maladie de Huntington (HD). Le nombre de répétitions CAG augmente avec le temps dans les cellules cérébrales vulnérables et peut être la clé du ralentissement ou de l’arrêt de la MH. De nombreux scientifiques se demandent ce qu’il adviendrait des symptômes de la MH si nous arrêtions cette expansion. Des travaux récents d’un groupe de Londres dirigé par le Dr Gill Bates ont examiné exactement cela, cherchant à définir le seuil de répétitions CAG nécessaire pour provoquer une maladie. Discutons de ce que son équipe a trouvé !
Le code génétique de chaque organisme vivant est composé de seulement 4 lettres : C, A, G et T. Elles sont combinées de différentes manières pour former chaque gène de notre corps. Cela fait beaucoup de diversité pour seulement 4 lettres !
La répétition CAG à l’origine de la MH s’agrandit avec le temps dans certaines cellules, comme les cellules cérébrales vulnérables. Certains chercheurs pensent que si nous parvenons à contrôler la répétition croissante du CAG, nous pourrons peut-être arrêter la MH.
Dans le gène huntingtin qui conduit à la MH se trouve une série de lettres CAG répétitives. Les personnes atteintes de MH naissent avec 36 répétitions CAG ou plus dans le gène huntingtin. À mesure qu’une personne vieillit, nous savons que le nombre de répétitions CAG peut varier et vaciller dans certaines cellules, augmentant ainsi avec le temps.
Cette expansion continue du CAG s’appelle «somatique instabilité”. Cela se produit spécifiquement dans les cellules cérébrales endommagées par la MH. Il est important de noter que le Répétition CAG la taille est relativement stable dans le sang. Ainsi, un test sanguin montrant 42 CAG à l’âge de 18 ans montrera très probablement encore 42 CAG à 50 ans. Mais les cellules cérébrales de cette personne pourraient avoir plus de 100 répétitions de CAG, et quelques-unes pourraient même en avoir 200 ou plus.
Certains scientifiques pensent qu’empêcher l’augmentation des répétitions CAG dans le cerveau pourrait être la clé pour arrêter complètement la MH. Mais personne ne sait combien de CAG sont en trop dans le cerveau, ni à quel âge les augmentations de CAG commencent à se produire.
Plusieurs études génétiques importantes réalisées au cours des dernières années ont suggéré que des répétitions CAG plus longues pourraient aider à expliquer pourquoi les cellules cérébrales meurent en cas de MH. Par exemple, les personnes qui développent la MH plus tôt ou plus tard que prévu présentent des modifications génétiques qui ont un impact sur somatique instabilité du Répétition CAG en huntingtine. Ces gènes sont appelés « modificateurs » : ils modifient l’âge auquel une personne commence à présenter des symptômes de MH.
« Certains scientifiques pensent qu’empêcher l’augmentation des répétitions CAG dans le cerveau pourrait être la clé pour arrêter complètement la MH. »
Ce qui est intéressant, c’est que les gènes modificateurs participent principalement au même processus dans le corps, appelé réparation des mésappariements, qui est connu pour affecter somatique instabilité du Répétition CAG. Très suspect! Ceci suggère que somatique instabilité du Répétition CAG est assez important en HD.
Depuis somatique l’instabilité des cellules cérébrales peut contribuer à la façon dont ces cellules meurent, et puisque les gènes de réparation des mésappariements ont un impact somatique instabilité, les chercheurs MH s’intéressent désormais beaucoup aux médicaments qui ciblent les gènes de réparation des mésappariements. Peut-être qu’en ciblant le bon gène de réparation des mésappariements, nous pourrons arrêter somatique instabilité du Répétition CAG dans les cellules cérébrales vulnérables. L’espoir est qu’un médicament qui fasse cela pourrait ralentir ou arrêter la MH.
Il s’avère que nous peut arrêt somatique instabilité dans le cerveau! Au moins, nous pouvons le faire chez les souris, pour le moment. Plusieurs sociétés pharmaceutiques développent des médicaments contre la MH ciblant les gènes de réparation des mésappariements et somatique instabilité en HD (par exemple, LoQus23, Rgenta et Voyager Pharmaceuticals).
Mais personne ne sait vraiment combien de temps dure Répétition CAG doit être pour endommager les cellules cérébrales, ou à quelle heure vous devrez peut-être arrêter somatique l’instabilité chez les personnes comme traitement pour la MH. Des études récentes sur des souris MH ont tenté de répondre à ces questions en examinant l’impact de l’arrêt somatique instabilité chez les souris HD avec différents Répétition CAG longueurs.
Des chercheurs du monde entier s’efforcent de stopper les expansions du CAG. Comprendre exactement quand s’arrêter et combien de temps les répétitions CAG peuvent durer avant qu’elles ne provoquent une maladie sera essentiel pour la conception des essais.
Ce qui est utile avec les souris MH, c’est qu’elles naissent avec beaucoup plus de répétitions CAG que les personnes atteintes de MH – parce que les chercheurs MH veulent que les souris développent des symptômes de MH beaucoup plus rapidement que les humains. Par exemple, un type de souris modélisant la HD appelé « Q111 » comporte plus de 100 répétitions CAG. Un autre modèle de souris HD appelé « Q175 » possède environ 185 répétitions CAG. Les souris Q111 et Q175 HD présentent des symptômes de MH en moins d’un an.
Les chercheurs pensent que ce seuil d’environ 100 CAG pourrait correspondre au nombre de répétitions nécessaires pour tuer les cellules cérébrales chez les personnes atteintes de MH. Alors que se passe-t-il si tu arrêtes somatique instabilité chez ces souris HD ? Les souris vont-elles mieux ? Étonnamment, la réponse pour les souris nées avec 185 répétitions CAG est non. Ils développent toujours la MH, même lorsque somatique l’instabilité est stoppée.
Dans une étude récemment publiée par le laboratoire du Dr Gill Bates de l’University College de Londres, des souris Q175 ayant environ 185 répétitions CAG ont été modifiées afin qu’elles ne possèdent pas le gène de réparation des mésappariements MSH3. MSH3 est une cible hautement prioritaire pour les chasseurs de drogues MH depuis somatique l’instabilité s’arrête complètement lorsque MSH3 disparaît.
Comme prévu, somatique l’instabilité s’est arrêtée presque complètement dans le cerveau des souris Q175 lorsque MSH3 a été éliminé. Mais ces souris toujours développé des fonctionnalités de HD, même si MSH3 a été éliminé et somatique instabilité du Répétition CAG a été arrêté.
Qu’est-ce que cela pourrait signifier ? Je ne devrais pas m’arrêter somatique l’instabilité empêche les souris de développer la MH ? Le groupe de Gill estime que les souris nées avec 185 répétitions CAG ont déjà trop de répétitions dans le cerveau, donc arrêter les expansions en dessous de 185 CAG sera probablement nécessaire pour traiter la MH chez les humains.
« Il peut donc être nécessaire d’arrêter l’instabilité somatique dans les cellules cérébrales avant qu’elles n’atteignent 100 répétitions CAG pour que cette stratégie fonctionne chez l’homme. »
Ceci est parallèle aux conclusions d’une étude précédente qui avait éliminé MSH3 chez des souris Q111 présentant 100 répétitions CAG, soit moins que les 185 répétitions CAG étudiées par Gill. Dans cette autre étude, le Dr Vanessa Wheeler a montré que les souris Q111 sans MSH3 n’ont pas de somatique instabilité et ont amélioré les marqueurs cellulaires de la MH. Alors arrêter somatique une instabilité des cellules cérébrales avant qu’elles n’atteignent 100 répétitions CAG peut être nécessaire pour que cette stratégie fonctionne chez l’homme.
Cela soulève la question que beaucoup de gens se posent ces derniers temps : quand devrions-nous traiter la MH ? À quel moment une personne atteinte de MH devrait-elle être traitée pour empêcher ses cellules cérébrales de se développer au-delà du seuil de 100 répétitions CAG ? Certaines cellules cérébrales semblent avoir 100 répétitions CAG avant que les personnes ne commencent à présenter des symptômes mesurables de MH. Il peut donc être nécessaire de traiter les personnes avant même qu’elles ne commencent à développer des symptômes.
Traiter les personnes avant qu’elles ne développent des symptômes de MH soulève de nombreuses questions difficiles auxquelles personne n’a encore de réponse. Cependant, de nombreux scientifiques brillants étudient désormais les répétitions CAG directement dans le cerveau des personnes atteintes de MH pour trouver des réponses. Ces informations détaillant le seuil de toxicité du CAG aideront les scientifiques à concevoir de meilleurs médicaments et les prochains essais cliniques pour cibler somatique l’instabilité comme thérapie potentielle pour la MH.
2024-04-21 16:45:12
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