Lorsqu’elles sont exposées au glutamate, les organoïdes – en particulier ceux dérivés de patients atteints de maladies neurodégénératifs – ont présenté une accumulation toxique de la protéine tau ainsi que de la neurodégénérescence et de la mort des cellules nerveuses. Les souris ayant une mutation dans le tau, qui provoque une forme commune de démence, présentaient des pathologies similaires.
“De nombreux médicaments potentiels ont été développés pour atténuer les effets neurodégénératifs de la toxicité du glutamate, mais ils ont eu des résultats mitigés dans des essais cliniques”, a déclaré l’auteur correspondant, Justin Ichida, qui est la médecine de la Fondation Alzheimer de John Douglas à la Mécière de la Merkin de la KECK Merkin, un érudité de la Fondation des cellules souches et un chercheur de l’USC. “Un défi est que la limitation directe de l’activité du glutamate, un neurotransmetteur clé, peut avoir des conséquences négatives, telles que des déficits motrices ou de mémoire ou même une conscience réduite.”
En prenant une approche différente, les scientifiques ont été examinés pour les gènes qui répondent au glutamate et ont identifié un gène appelé KCTD20. Lorsque les scientifiques ont supprimé l’activité de ce gène dans les organoïdes et chez les souris, le glutamate n’a pas produit les mêmes effets malades en termes d’accumulation de tau ou de neurodégénérescence.
Grâce à des expériences supplémentaires, l’équipe a découvert que la suppression des compartiments cellulaires activés a activé ce gène appelé lysosomes, qui ont enveloppé les protéines tau toxiques et les ont expulsées des cellules des organoïdes.
“Notre étude pointe vers l’amélioration de la clairance des protéines Tau comme une stratégie thérapeutique importante, plutôt que de viser à limiter l’activité du glutamate”, a déclaré Lai, qui a terminé sa formation postdoctorale dans le laboratoire Ichida et Amgen et travaille maintenant chez Dewpoint Therapeutics.
Les co-auteurs supplémentaires incluent Cecilia Lie, Jokabeth Vicente, Kelsey Lam, Sheron Guo et Jonathan Chang de l’USC; et Violeta Yu de Dewpoint Therapeutics.
Ce travail a été soutenu par le financement fédéral des National Institutes of Health (subventions NINDS / NIA F31NS117075 et NINDS 1R01NS097850-01) et le ministère de la Défense (subvention 12907280). Un soutien supplémentaire est venu d’une bourse postdoctorale d’Amgen, de la New York Stem Cell Foundation, du Tau Consortium, du Harrington Discovery Institute, de la Alzheimer Drug Discovery Foundation, de l’Association for Frontotemporal Dementia et de la John Douglas French Alzheimer’s Foundation.
Divulgations:
Lai et Yu sont actuellement des employés de Dewpoint Therapeutics et étaient des employés d’Amgen au cours de l’étude. Ichida est co-fondatrice d’Acurastem et de Modulo Bio, membre du conseil consultatif scientifique (SAB) chez Spinogenix, Synapticure et Vesalius Therapeutics, et membre du groupe Research and Early Development chez Biomarin Pharmaceutical. Tous les autres auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer. Les sociétés nommées n’étaient pas impliquées dans ce projet.
#Comment #effacer #protéine #taunienne #toxique #qui #peut #conduire #maladie #dAlzheimer #aux #maladies #connexes