Comment la maladie d’Alzheimer érode-t-elle la mémoire ? De nouvelles découvertes sur les gènes de risque offrent des perspectives

La variante E4 du apolipoprotéine E gène (APOE4) est le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie d’Alzheimer : une copie multiplie par trois à quatre le risque de développer la maladie d’Alzheimer, tandis que deux copies le multiplient par 15. La variante est présente chez jusqu’à la moitié des personnes atteintes de la maladie.

APOE4 était connu pour jouer un rôle dans le transport du cholestérol dans les cellules cérébrales, mais sa fonction précise n’était pas claire. Maintenant, la recherche publié dans la revue Nature montre qu’il altère le tissu adipeux qui isole les fibres nerveuses. Les résultats donnent un aperçu des mécanismes sous-jacents à la perte de mémoire dans la maladie d’Alzheimer et proposent de nouvelles stratégies de traitement.

Nouvelles connaissances sur les facteurs de risque d’Alzheimer

Joel Blanchard du Picower Institute for Learning and Memory du MIT et ses collègues ont examiné les tissus post-mortem du cortex préfrontal de huit personnes portant deux copies de APOE4 et avaient reçu un diagnostic de maladie d’Alzheimer, douze qui portaient une copie de la variante, et douze non porteurs, qui avaient deux copies de la variante. APOE3.

Les chercheurs ont utilisé la transcriptomique unicellulaire pour mesurer les niveaux d’expression des gènes dans divers types de cellules, notamment différents types de neurones et de cellules gliales. En comparant les scores des trois groupes d’échantillons, ils ont identifié 484 processus ou voies moléculaires perturbés par APOE4.

Ceux-ci comprenaient une régulation positive des voies inflammatoires et immunitaires ; régulation négative des voies impliquées dans les processus synaptiques ; et une augmentation du stress cellulaire et une altération du métabolisme. Ces changements ont été observés non seulement dans divers types de neurones, mais également dans différents types de cellules gliales.

Une analyse plus approfondie a identifié 17 processus liés aux lipides modifiés par APOE4, y compris le métabolisme des stéroïdes, des acides gras et des triglycérides. Surtout, la variante a également augmenté la synthèse du cholestérol dans les oligodendrocytes des cellules gliales, qui forment le tissu adipeux de myéline qui isole les fibres nerveuses du cerveau.

Les changements observés se sont produits de manière dose-dépendante, les échantillons de tissus provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentant des changements plus importants que ceux provenant de personnes portant un exemplaire de APOE4.

Les chercheurs ont également cultivé des oligodendrocytes humains contenant différentes formes de APOE gène. Normalement, le cholestérol est transporté vers la membrane plasmique, mais dans les cellules APOE4il s’accumule dans les organites, provoquant une réponse exagérée au stress.

Ces cellules formaient également moins de myéline que les cellules sans APOE4, probablement en raison du transport réduit du cholestérol vers leurs membranes. La myélinisation a cependant été restaurée par la cyclodextrine, un médicament à petites molécules qui favorise le transport du cholestérol.

La cyclodextrine a également amélioré l’apprentissage et la mémoire chez les souris âgées portant deux copies de APOE4qui exposent neurodégénérescence accélérée et des symptômes de type Alzheimer.

Pris ensemble, les résultats établissent un lien clair entre APOE4, du cholestérol et de la formation de myéline dans le cerveau. Ils montrent comment ces facteurs se combinent pour produire la perte de mémoire caractéristique de la maladie d’Alzheimer et désignent la synthèse et les voies de transport du cholestérol comme une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments destinés à traiter la maladie.

Cet article a été reproduit avec la permission de Penser grandoù c’était initialement publié.