Comment le virus de l’hépatite D détourne les machines de réplication de l’hôte

Cette histoire fait partie d’une série plus large sur les viroïdes et les virusoïdes, petits ARN infectieux. Il s’agit également du cinquième volet d’une série sur le virus de l’hépatite D, un agent pathogène de type virusoïde qui provoque une maladie humaine grave. Vous pouvez lire les autres sur Forbes ou www.williamhaseltine.com.

Tous les virus codent pour une enzyme capable de répliquer leur génome, qu’il s’agisse d’ADN ou d’ARN. Sans une telle enzyme, le virus est rendu impuissant – même s’il parvient à s’infiltrer dans une cellule hôte, il ne peut pas se répliquer. Les viroïdes et les virusoïdes, y compris l’hépatite D, sont l’exception. Ces petits agents pathogènes à ARN circulaires ne codent pas pour leurs propres enzymes de réplication. Malgré cela, ils parviennent à se répliquer sans problème. Comment? La réponse simple est qu’ils détournent la machinerie de réplication de la cellule hôte. Bien que la plupart des viroïdes et des virusoïdes ne codent pas pour des protéines, le virus de l’hépatite D le fait. La protéine de l’hépatite D – connue sous le nom d’antigène du virus de l’hépatite D (HDAg) – modifie à son avantage la machinerie cellulaire concernée. En particulier, il interagit avec les ARN polymérases ADN-dépendantes de l’hôte (Pol I, Pol II et Pol III). Ce qui suit est un aperçu de cette stratégie et de son importance pour le cycle de vie de l’hépatite D (Figure 1). La compréhension de ces interactions ouvre la voie à de nouveaux médicaments antiviraux spécifiques à l’hépatite D.

Que sont les ARN polymérases hôtes ?

Les ARN polymérases dépendantes de l’ARN sont des enzymes qu’une cellule utilise pour copier les informations de l’ADN vers l’ARN. Il existe trois ARN polymérases humaines, appelées ARN polymérase I, II et III.

ARN polymérase I

L’ARN polymérase I est une grande protéine composée de 14 sous-unités différentes, appelées polypeptides. Il contribue à la division cellulaire en créant de nombreux composants des ribosomes, la machinerie cellulaire productrice de protéines. Considérez les ribosomes comme des traducteurs ; lorsqu’ils traversent un brin d’ARN, ils convertissent les nucléotides qui composent l’ARN en acides aminés. ARN dedans, protéines dehors.

L’ARN polymérase I produit ces morceaux ribosomiques – les acides ribonucléiques ribosomiques (ARNr), pour utiliser le terme technique – en transcrivant un type spécial d’ADN appelé ADN ribosomique (ADNr). L’ARN ribosomique transcrit par l’ARN polymérase I se joint aux protéines ribosomiques pour former un ribosome complet.

La transcription de l’ADN ribosomique en ARN ribosomique par l’ARN polymérase I se produit dans un sous-compartiment séparé du noyau appelé nucléole.

ARN polymérase II

L’ARN polymérase II est également un complexe multi-protéique, composé de 12 sous-unités différentes. Cinq de ses sous-unités sont partagé avec les ARN polymérases I et III. Malgré cela, sa fonction est très différente ; où l’ARN polymérase I transcrit exclusivement l’ADN ribosomique, l’ARN polymérase II transcrit les sections codant pour les protéines de l’ADN ordinaire en ARN messager. Ces ARN messagers sont ensuite utilisés comme modèles pour la synthèse de protéines.

La transcription de l’ADN par l’ARN polymérase II se produit dans le nucléoplasme.

ARN polymérase III

L’ARN polymérase III est la plus grande des trois ARN polymérases, composée de 17 sous-unités. Encore une fois, il partage cinq de ses sous-unités avec les deux autres ARN polymérases. Et comme les deux autres polymérases, elle sert également à faciliter la transcription de l’ADN en types particuliers d’ARN. Plus précisément, il transcrit l’ADN pour produire de l’ARN ribosomique 5S – la seule molécule d’ARN ribosomique non transcrite par l’ARN polymérase I – et pour produire de l’ARN de transfert (ARNt).

En plus des ARN polymérases susmentionnées, il en existe deux autres (Pol IV et Pol V). Cependant, ceux-ci se trouvent exclusivement dans les plantes. L’hépatite D étant un pathogène animal, les deux ARN polymérases végétales ne sont pas pertinentes.

Interactions hépatite D-ARN polymérase

Rappelons que les ARN polymérases dépendantes de l’ADN prennent généralement l’ADN comme matrice et le convertissent en l’une ou l’autre forme d’ARN. Cependant, le virus de l’hépatite D est composé exclusivement d’ARN. Cela signifie que l’agent pathogène s’approprie d’une manière ou d’une autre les polymérases en utilisant l’ARN comme matrice – ARN à ARN, au lieu d’ADN à ARN. Comment parvient-il à cet acte de subversion ?

MacNaughton et Lai proposent deux explications possibles, qui, notons-le, ne sont pas exclusives l’une de l’autre. La première est que la petite protéine du virus de l’hépatite D se lie directement aux ARN polymérases, initiant la réplication et la transcription. L’autre possibilité est que la structure secondaire quasi double brin du virus de l’hépatite D, résultat de 70 % d’auto-complémentarité de séquence– est confondu avec l’ADN, détournant ainsi les ARN polymérases et les facteurs de transcription qui ne se lient généralement pas à l’ARN.

Petite protéine de l’hépatite D

Les preuves de la première explication sont abondantes. D’une part, la petite protéine de l’hépatite D interagit avec neuf des 12 sous-unités de l’ARN polymérase II. Parallèlement à ces neuf sous-unités, la petite protéine s’est également avérée interagir avec 65 autres protéines hôtes impliquées dans la transcription. Beaucoup d’entre eux sont également connus pour se lier à l’ARN polymérase II. Il est possible qu’après la liaison à l’ARN polymérase II, ces protéines se lient également à la petite protéine pour une réplication ultérieure.

Un autre argument en faveur de cette possibilité est que la petite protéine de l’hépatite D se lie à une section de l’ARN polymérase II connue sous le nom de “clamp”, qui agit comme une griffe permettant à la polymérase de se verrouiller sur l’ADN (Figure 3). En se liant à cette région, la petite protéine desserre l’emprise de la pince. L’effet de ceci est double. D’une part, desserrer la pince accélère le taux de transcription, et par extension, le taux de réplication. En revanche, cela diminue la fidélité de la transcription. Ce n’est pas nécessairement une mauvaise chose. Au contraire, il peut s’agir du mécanisme par lequel la petite protéine est capable de détourner l’ARN polymérase II : une fidélité réduite peut représenter un assouplissement des exigences habituelles en matière de matrice. En effet, Yamaguchi et al.“En réduisant la fidélité transcriptionnelle en termes non seulement de discrimination des nucléotides entrants mais également de reconnaissance des modèles, HDAg peut faciliter la synthèse inhabituelle d’ARN dépendant de l’ARN par Pol II.”

Enfin, la petite protéine de l’hépatite D partage une partie de sa séquence avec une région d’un complexe protéique appelé facteur d’élongation négatif (NELF). Le facteur d’élongation négatif se lie à l’ARN polymérase II et réprime la transcription. Pour que la transcription commence, l’élongation négative doit d’abord être supprimée – considérez le complexe comme une sorte de gardien, empêchant l’ARN polymérase II de s’activer dans les cas où elle ne devrait pas. Comme la petite protéine se lie à l’ARN polymérase II, elle déplace le facteur d’allongement négatifdonnant un coup de pied à la polymérase en mode de transcription.

Le prochain article de cette série examinera la possibilité que le génome du virus de l’hépatite D lui-même interagisse directement avec les ARN polymérases, indépendamment de la petite protéine antigénique.