Les mitochondries sont des organites autonomes (elles possèdent leur propre mini-chromosome et ADN) résidant dans les cellules et sont chargées de générer l’énergie chimique nécessaire pour alimenter les fonctions essentielles à la vie et au bien-être.
Lorsqu’elles sont stressées, endommagées ou dysfonctionnelles, les mitochondries expulsent leur ADN (ADNmt), oxydé et clivé, dans le cytosol – le liquide dans une cellule dans laquelle flottent les organites – et au-delà dans la circulation sanguine, déclenchant une inflammation. Dans les maladies auto-immunes telles que le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, les quantités d’ADNmt oxydé circulant sont en corrélation avec la gravité de la maladie, les poussées et la réponse des patients aux thérapies.
Une question sans réponse qui a tourmenté le domaine est de savoir si l’ADNmt oxydé est simplement un biomarqueur ou un indicateur de maladie ou quelque chose de plus : un acteur essentiel dans la pathologie de la maladie.
Dans une nouvelle étude, publiée le numéro du 13 juillet 2022 de la revue Immunité, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, avec des collègues ailleurs, décrivent la voie biochimique qui aboutit à la génération d’ADNmt oxydé, comment il est expulsé par les mitochondries et comment il déclenche la réponse inflammatoire complexe et destructrice qui s’ensuit.
“En plus de tracer une nouvelle voie responsable de la génération de fragments d’ADNmt oxydé provoquant une inflammation, ce travail ouvre la porte au développement de nouveaux agents anti-inflammatoires”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Michael Karin, PhD, professeur émérite de pharmacologie. et pathologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego.
Lorsque les macrophages – un type de globule blanc qui détecte les infections et les lésions tissulaires et rassemblent d’autres cellules du système immunitaire pour y répondre – sont exposés à des signaux de danger métaboliques, l’une des réponses immédiates est que les mitochondries absorbent rapidement les ions calcium du cytosol. , ce qui entraîne la génération d’espèces réactives de l’oxygène qui conduisent à la formation d’ADNmt oxydé et à l’ouverture de pores dans les membranes mitochondriales à travers lesquelles l’ADNmt oxydé s’échappe.
“Cependant, cet ADNmt oxydé est volumineux et avant de pouvoir se faufiler à travers les pores mitochondriaux, il doit être découpé en fragments plus petits”, a déclaré Hongxu Xian, PhD, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Karin. “Ce travail est effectué par une enzyme appelée FEN1.”
Une fois hachés par FEN1, les fragments d’ADNmt oxydés pénètrent dans le cytosol où ils peuvent se lier à deux capteurs différents : NLRP3 et cGAS. NLRP3 fait partie d’un complexe multi-protéique appelé l’inflammasome qui active les réponses inflammatoires. Le cGAS est une enzyme qui génère une petite molécule qui agit comme un messager chimique pour encourager la production d’autres cytokines – des protéines qui stimulent, recrutent et font proliférer les cellules immunitaires.
Ensemble, NLRP3 et cGAS stimulent l’inflammation, qui dans les maladies auto-immunes s’est généralement déchaînée, incitant le système immunitaire à attaquer et à détruire les cellules et les tissus sains.
Les nouvelles découvertes, a déclaré Xian, mettent en évidence le rôle critique de FEN1 dans l’alimentation du “feu auto-inflammatoire”. Fait important, Xian et ses collègues ont démontré que les inhibiteurs de FEN1 bloquent la signalisation NLRP3 et cGAS et empêchent ainsi l’apparition du processus inflammatoire.
“Ce travail est important non seulement parce qu’il peut expliquer l’origine et la pathogenèse des maladies rhumatismales courantes, mais il peut également conduire au développement de nouveaux biomarqueurs et de traitements pour le lupus et l’arthrite”, a déclaré Monica Guma, MD, PhD, professeur agrégé. à l’École de médecine de l’UC San Diego et rhumatologue à l’UC San Diego Health qui n’a pas participé à l’étude.
Source de l’histoire :
Matériaux fourni par Université de Californie – San Diego. Original écrit par Scott LaFee. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
