Comment MSK améliore la thérapie cellulaire CAR T pour le traitement du cancer

Donner une dose d’un traitement qui restera dans l’organisme d’un patient pour l’aider à continuer à lutter contre le cancer peut sembler une mission impossible. Mais ce n’est pas. Ce type d’immunothérapie, appelé thérapie cellulaire CAR T, est aujourd’hui l’un des domaines les plus passionnants du traitement du cancer.

Que sont les cellules CAR T et comment traitent-elles le cancer ?

Considérez-le comme la création d’« assassins cellulaires », entraînés à éliminer les cellules cancéreuses. Les cellules T du système immunitaire d’un patient sont prélevées puis équipées en laboratoire d’outils spéciaux qui reconnaissent des cibles spécifiques à la surface d’une cellule cancéreuse. Lorsque ces cellules armées sont réintroduites dans le patient, elles patrouillent dans la circulation sanguine comme des soldats d’élite dans le cadre de missions de recherche et de destruction, attaquant ces cibles, ne laissant que des dommages collatéraux minimes et reprenant l’action si les cellules cancéreuses réapparaissent.

Découvertes et recherches approfondies sur les cellules CAR T de MSK

Depuis plus de deux décennies, les scientifiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont été des pionniers dans ce domaine, en concevant et en menant des essais cliniques utilisant la thérapie cellulaire CAR T. Jusqu’à présent, ils ont inventé jusqu’à 20 technologies CAR T. Les découvertes MSK ont rendu la thérapie cellulaire CAR T particulièrement efficace dans le traitement des patients atteints de cancers du sang, notamment certaines leucémies et lymphomes, ainsi que du myélome multiple.

Mais il existe actuellement des obstacles majeurs qui empêchent la thérapie cellulaire CAR T d’aider davantage de patients :

• La préparation des cellules peut prendre des semaines et est coûteuse car elles sont conçues individuellement pour chaque patient.

• De nombreuses personnes ne répondent pas au traitement ou le cancer réapparaît après son effet. Cela peut également avoir des effets secondaires graves à court terme.

• Les cellules CAR T n’ont pas bien fonctionné contre les tumeurs solides, qui constituent la grande majorité des cancers.

Chaque jour, dans l’ensemble du MSK, les scientifiques et les cliniciens s’efforcent de surmonter les obstacles liés à ce traitement, dont le nom complet est « thérapie par cellules T à récepteurs d’antigènes chimériques ». L’« antigène » est une protéine présente en abondance sur les cellules cancéreuses mais pas sur les cellules normales. Les cellules CAR T sont conçues pour cibler sélectivement ces antigènes, détruisant ainsi le cancer.

“En étudiant comment les cellules T sont câblées et quels récepteurs les font fonctionner, nos laboratoires peuvent continuer à repousser les limites de ce traitement révolutionnaire”, explique le médecin-chercheur Michel Sadelain, MD, PhD, qui a été le premier à concevoir des cellules T il y a 30 ans. En tant que directeur du Centre d’ingénierie cellulaire et par l’intermédiaire de son laboratoire du Sloan Kettering Institute, le Dr Sadelain a continué à diriger ce domaine.

Son laboratoire est l’un des plus d’une douzaine au sein de MSK qui se concentrent sur l’amélioration de la thérapie cellulaire CAR T des manières suivantes :

Prévenir l’épuisement des lymphocytes T : MSK les aide à poursuivre le combat

Les cellules T peuvent perdre de leur puissance avec le temps – un phénomène connu sous le nom d’épuisement des cellules T – mais le laboratoire du Dr Sadelain a trouvé un moyen de poursuivre la lutte en insérant une molécule appelée 1XX dans le génome des cellules T à un endroit précis appelé TRAC. Son équipe a utilisé la nouvelle technologie d’édition de gènes CRISPR pour cette prouesse d’ingénierie révolutionnaire,

Les avancées des laboratoires portent désormais leurs fruits chez les patients. Début 2023, MSK a lancé un essai clinique, dirigé par l’oncologue hématologique Jae Park, MD, pour tester ces cellules CAR T fortifiées contre un type de lymphome. La traduction du laboratoire à la clinique a été rendue possible par Isabelle Rivière, PhD, et l’installation de thérapie cellulaire et d’ingénierie cellulaire de MSK. « Si les cellules étaient plus puissantes et duraient plus longtemps, nous en aurions finalement besoin de moins, ce qui pourrait rendre la fabrication plus facile et moins coûteuse », explique le Dr Park.

Comment MSK surmonte la résistance des cellules CAR T

Un autre défi majeur pour CAR T est que les cancers développent une résistance au traitement en produisant moins d’antigènes cibles. Ce problème, connu sous le nom d’évasion d’antigène, permet au cancer de réapparaître en force. Mais le Dr Sadelain et ses collègues ont utilisé CRISPR pour multiplier par au moins par dix la sensibilité des cellules T aux antigènes, permettant ainsi aux assassins des cellules CAR T de terminer le travail, même avec moins de cibles pour les guider.

Ces cellules redessinées sont appelées cellules T du récepteur des lymphocytes T indépendant de HLA (HIT).

« Cela pourrait vraiment élargir le domaine », explique le Dr Sadelain. « Nous ne serons peut-être plus limités à cibler les antigènes qui sont abondants pour que les cellules CAR T fonctionnent. »

Permettre aux cellules CAR T de pénétrer dans les tumeurs solides

L’une des principales raisons pour lesquelles la thérapie cellulaire CAR T n’a pas fonctionné sur les tumeurs solides est qu’elles sont souvent difficiles à pénétrer pour les cellules T. Telles des douves autour d’une forteresse, les tumeurs sont également entourées de cellules et de molécules qui gênent les lymphocytes T jusqu’à ce qu’ils s’essoufflent.

Mais le laboratoire du médecin-chercheur Prasad Adusumilli, MD, tente de résoudre ce problème pour les cellules CAR T de plusieurs manières, notamment :

Une autre approche pour faire fonctionner les cellules CAR T sur les tumeurs solides consiste à transformer la cellule en « micropharmacie ». Un tout nouveau type de cellule CAR T a été conçu par le médecin-chercheur David Scheinberg, MD, PhD, Président du Centre de thérapeutique expérimentale, en collaboration avec le biologiste chimique Derek Tan, PhD, Président du Programme de biologie chimique.

Ces cellules T peuvent activer une charge médicamenteuse toxique directement sur une tumeur, tuant à la fois les cellules tumorales qui contiennent le marqueur du cancer ainsi que les cellules cancéreuses à proximité qui ne possèdent pas le marqueur. À juste titre, le nom de ces cellules est SEAKER (Synthetic Enzyme-Armed KillER).

« Ces cellules combinent le pouvoir de recherche de cibles des cellules immunitaires avec la capacité de générer un puissant médicament anticancéreux directement sur le site d’une tumeur. C’est un double coup de poing contre le cancer », déclare le Dr Scheinberg.

Regarder à l’intérieur des cellules cancéreuses

Actuellement, les thérapies CAR T ne peuvent engager que des protéines cibles situées à l’extérieur des cellules cancéreuses, une caractéristique qui limite leur efficacité et leur sécurité, notamment contre les tumeurs solides. Le médecin-scientifique Christopher Klebanoff, MD, MSK, se concentre sur une approche innovante de niveau supérieur.

Son équipe recherche des moyens de reprogrammer génétiquement les globules blancs T pour reconnaître les protéines mutées cancérigènes situées à l’intérieur des cellules cancéreuses – en utilisant une technique appelée thérapie par les récepteurs des lymphocytes T. Cette approche permet de concevoir des cellules T pour leur permettre d’examiner l’intérieur des cellules à la recherche de protéines indésirables propres aux tumeurs.

«Nous utilisons une approche de génie génétique pour aider à suralimenter les cellules T d’une nouvelle manière», explique le Dr Klebanoff. “Cela revient à donner aux cellules immunitaires une vision aux rayons X.”

Rendre la thérapie cellulaire CAR T plus facile pour les patients – et plus accessible

La nécessité de fabriquer des cellules CAR T sur mesure pour chaque patient rend le traitement coûteux et long. C’est pourquoi les chercheurs s’efforcent de fabriquer des cellules CAR T standardisées. Une thérapie « prête à l’emploi » utiliserait des cellules prélevées sur des donneurs sains – connue sous le nom de greffe allogénique – qui seraient ensuite génétiquement modifiées et stockées en grands lots, prêtes à être traitées.

«Les CAR T ne seront peut-être jamais largement utilisés s’ils doivent être fabriqués un à la fois, par patient», explique le Dr Scheinberg. “Nous voulons vraiment quelque chose qui attend dans un congélateur : vous le commandez, il est décongelé et vous l’infusez à la personne le lendemain matin.”

Sham Mailankody, spécialiste du myélome multiple, MBBS, a rapporté des résultats encourageants en utilisant des cellules CAR T de donneurs pour traiter le myélome multiple chez un petit groupe de patients. Ces cellules ont été modifiées à l’aide d’un virus.

Réduire le risque de maladie du greffon contre l’hôte grâce aux dons de cellules CAR T

En laboratoire, une technique d’ingénierie plus précise pourrait permettre d’éviter les inconvénients liés à l’utilisation de cellules CAR T d’un donneur – un effet secondaire grave appelé maladie du greffon contre l’hôte, qui survient lorsque les cellules du donneur attaquent les cellules normales du patient. En utilisant la technologie CRISPR, les chercheurs de MSK étudient comment modifier les cellules CAR T pour désactiver la partie qui déclenche cet effet secondaire.

À son tour, pour empêcher les cellules immunitaires d’un patient d’attaquer les cellules CAR T du donneur, le laboratoire du Dr Scheinberg a développé de nouvelles cellules qui pourraient repousser cette agression, en utilisant ce qu’il appelle une « cellule CAR T bouclier ».

« Ces CAR T sont conçus spécifiquement pour être disponibles dans le commerce, car c’est là que le rejet est un problème très important », explique le Dr Scheinberg.

Il ne fait aucun doute que faire de la thérapie cellulaire CAR T un traitement contre le cancer véritablement transformateur nécessite le dynamisme et l’ingéniosité continus des scientifiques MSK. Mais le rythme des découvertes s’accélère, grâce aux nouvelles technologies comme CRISPR. Les scientifiques qui imaginaient autrefois seulement modifier les gènes d’une cellule sont désormais capables de le faire. Avec une précision exquise, ils peuvent armer les cellules immunitaires pour qu’elles attaquent continuellement le cancer. C’est une mission désormais possible.