Comment relancer le développement de nouveaux médicaments psychiatriques et neurologiques

Les troubles psychiatriques et neurologiques sont répandus, mais le rythme de développement de médicaments pour ces affections est loin derrière celui des maladies cardiaques, du cancer et d’autres affections. Les troubles cérébraux sont difficiles à étudier et de nombreux candidats médicaments ont échoué lors des essais cliniques, ce qui a obligé les sociétés pharmaceutiques à réduire leurs investissements, voire à abandonner complètement ce domaine.

Mais une nouvelle voie pour apporter des traitements aux patients commence à émerger. Dans une revue dans Médecine translationnelle scientifiqueSteven Hyman, directeur du Stanley Center for Psychiatric Research du Broad Institute du MIT et de Harvard, et ses collègues du Forum des Académies nationales des sciences, de l’ingénierie et de la médecine (NASEM) sur les neurosciences et les troubles du système nerveux, qui inclut l’industrie, ont esquissé a élaboré un cadre en six points pour revigorer le développement de médicaments psychiatriques et neurologiques qui répond à bon nombre des défis uniques auxquels ce domaine est confronté.

Ils ont écrit qu’une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires à l’origine de ces troubles améliorerait le diagnostic, améliorerait la stratification des patients dans les essais cliniques et conduirait à de meilleurs traitements.

Pour y parvenir, les auteurs ont appelé à davantage de types de données génétiques et longitudinales provenant de patients d’ascendances diverses, à davantage de partage de données et d’outils entre secteurs, au développement de biomarqueurs quantitatifs pour mesurer les mécanismes de la maladie, et bien plus encore.

Nous avons demandé à Hyman, qui est également un membre principal de l’institut Broad, de parler du nouveau cadre et de ce qu’il considère comme les plus grandes opportunités.

Pourquoi vous et vos collègues du NASEM Forum avez-vous décidé de rédiger ce rapport ?

L’une de nos préoccupations de longue date a été la sortie progressive de l’industrie pharmaceutique de la R&D sur les traitements des troubles du système nerveux central en dehors de la maladie d’Alzheimer et, pour les grandes entreprises, une sortie quasi totale des nouvelles recherches en psychiatrie.

Nous reconnaissons tous l’ampleur des besoins médicaux non satisfaits. Nous n’avons aucun traitement pour les symptômes cognitifs et déficitaires invalidants de la schizophrénie, ni aucun traitement pharmacologique pour les principales difficultés de communication de l’autisme. Nous réussissons très mal à traiter la phase dépressive du trouble bipolaire. Et nous n’avons aucun traitement pharmacologique contre l’anorexie mentale, qui présente, avec environ 20 %, le taux de mortalité à long terme le plus élevé en psychiatrie.

Le besoin et les marchés existent donc. La question est la suivante : dans quelles circonstances l’industrie reconstruirait-elle l’infrastructure dont elle a besoin pour se réengager dans le développement des neurosciences et de la psychiatrie ?

Selon vous, que faudra-t-il pour que l’industrie se réengage dans cet espace ?

Le plus gros problème des troubles psychiatriques est que nous n’avons pas la capacité de regarder sous la surface des phénomènes tels que les symptômes et l’évolution de la maladie pour regrouper ou stratifier les patients en fonction des mécanismes de la maladie.

Pour reprendre l’exemple de la dépression, il y a eu de nombreux essais cliniques de grande envergure et coûteux dans lesquels les médicaments ne parviennent pas à se distinguer de manière convaincante du placebo mais se révèlent finalement efficaces pour un sous-ensemble de patients. Le principal problème est qu’il semble y avoir de nombreux mécanismes sous-jacents différents qui conduisent à la dépression. Les facteurs de risque génétiques sont très complexes et recoupent des facteurs de risque environnementaux allant des infections au stress, qui sont également divers dans leur nature et leurs effets (et qui méritent une étude approfondie).

Sans biomarqueurs robustes, nous ne pouvons pas prendre en compte cette diversité mécaniste et associer de manière appropriée les patients aux traitements candidats dans les essais cliniques. Regrouper tout le monde sous ce diagnostic général de dépression ignore la nature hétérogène de ce trouble, dilue tout signal que nous pourrions observer dans un essai clinique et nous empêche d’apprendre de nos échecs.

Les biomarqueurs pourraient prendre plusieurs formes. Sur la base des récents succès dans la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique, les entreprises s’intéressent beaucoup aux biomarqueurs quantifiables du liquide, ce qui, pour les neurosciences, signifie des marqueurs mesurables initialement dans le LCR (liquide céphalo-rachidien).

Les études sur la maladie d’Alzheimer nous enseignent qu’il est possible de mesurer dans le sang certains biomarqueurs cliniquement importants du LCR. Certains peuvent même être mesurables à l’aide de la tomographie par émission de positons, ce qui présente l’avantage supplémentaire de fournir des informations sur l’endroit où un biomarqueur est présent dans le cerveau.

Pour certains troubles neurologiques et psychiatriques, notamment la dépression et les symptômes obsessionnels compulsifs, les biomarqueurs au niveau du système, ceux qui fournissent des informations fonctionnelles sur des circuits entiers plutôt que sur des cellules ou molécules individuelles, semblent prometteurs. Ainsi, les études d’imagerie par résonance magnétique ou d’EEG peuvent compléter les études moléculaires d’une manière qui pourrait s’avérer très utile, par exemple, pour stratifier les individus atteints de schizophrénie. Au Stanley Center, nous en obtenons déjà de solides preuves grâce à l’EEG.

Votre article de synthèse traitait de la nécessité d’étudier des échantillons de patients génétiquement divers. Pouvez-vous développer?

Sans un engagement fort en faveur d’un élargissement des populations et des contextes sociétaux inclus dans la recherche, la promesse de la médecine de précision sonne plutôt creux. Il devient évident que même lorsque les mécanismes de la maladie sont identiques d’une population à l’autre, les scores polygéniques et autres outils génétiques de prévision et de stratification des risques fonctionnent mal d’une ascendance à l’autre. La même chose peut s’avérer vraie pour des biomarqueurs particuliers.

Nous ne pouvons pas savoir – et ne pouvons pas prétendre apporter une contribution équitable à la santé publique mondiale – sans élargir considérablement la diversité des populations que nous étudions. Le Centre Stanley s’est donné pour objectif central d’accroître la diversité de la population en génétique neuropsychiatrique tout en augmentant la taille globale de nos échantillons.

Il y a à la fois un bénéfice scientifique et un impératif d’équité en matière de santé à examiner l’ensemble de l’humanité. Je considère cela comme une nécessité morale.

Quelle sera l’importance des nouveaux modèles animaux ?

L’industrie est plutôt sceptique, et à juste titre, sur la base d’une longue expérience, lorsqu’il s’agit de l’utilisation de systèmes modèles pour l’étude des troubles psychiatriques humains. Cependant, si nous voulons tirer le meilleur parti des études de génétique et de neurobiologie, divers systèmes modèles, y compris des modèles animaux, sont essentiels pour étudier les mécanismes potentiels des maladies.

Les modèles dérivés de cellules souches humaines et les organoïdes du cerveau humain peuvent aider à répondre aux questions découlant de la génétique humaine, en particulier celles liées aux antécédents polygéniques humains. Cependant, les organoïdes ne sont pas des cerveaux. Les modèles animaux, soigneusement interprétés, sont absolument essentiels si nous voulons étudier la neurobiologie et les mécanismes potentiels des maladies dans les cerveaux vivants.

Quelle est la place de l’industrie et des instituts de recherche comme le Centre Stanley dans votre cadre ?

Notre objectif principal au Centre Stanley est de travailler à la fois « de bas en haut » à partir de la génétique et « de haut en bas » à partir des phénotypes et des neurosciences au niveau des systèmes pour comprendre les mécanismes des maladies. C’est grâce à la compréhension des mécanismes que vous avez les meilleures chances d’identifier des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques significatifs.

Les centres universitaires, et certainement le Stanley Center, souhaitent à terme partager les biomarqueurs que nous découvrons avec l’industrie afin de garantir que ces outils sont suffisamment robustes et fiables pour être utilisés dans les essais cliniques. Et bien sûr, l’industrie a un rôle majeur à jouer dans l’optimisation des composés et, surtout, dans la conception et la conduite d’essais cliniques qui dépassent les capacités financières et les capacités de base des organisations universitaires.

Pensez-vous que la feuille de route que vous avez présentée est quelque chose que les acteurs sur le terrain trouveront réaliste ?

Il y a un long chemin à parcourir, mais ce n’est pas un rapport à la Pollyanna. Suivre cette voie et insuffler une nouvelle vie au développement de traitements sera un effort multisectoriel. Pour répondre aux vastes besoins non satisfaits des personnes atteintes de troubles cérébraux, nous devons nous engager à aller de l’avant.

Grâce aux découvertes étonnantes faites en génétique au cours de la dernière décennie, la recherche fondamentale sur les troubles psychiatriques a enfin acquis ses premières connaissances durables sur les mécanismes de la maladie. Il existe désormais d’importantes opportunités translationnelles, à commencer par les biomarqueurs. Poursuivons ces opportunités de manière efficace et énergique.