Comparaisons indirectes ajustées selon l’appariement du talazoparib plus enzalutamide par rapport à l’olaparib plus abiratérone et prednisolone pour le traitement de première intention chez les patients atteints de mCRPC et de mutations HRR/BRCAm

(UroToday.com) La réunion annuelle 2024 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), qui s’est tenue à Chicago, dans l’Illinois, entre le 31 mai et le 4 juin, a présenté la séance d’affiches : Cancer génito-urinaire : prostate, testicule et pénis. La Dre Allison Thompson a présenté une comparaison indirecte ajustée en fonction de l’appariement (MAIC) entre le talazoparib et l’enzalutamide (TALA+ENZA) versus l’olaparib plus l’abiratérone et la prednisone/prednisolone (OLAP+AAP) pour le traitement de première intention chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. (mCRPC) et mutations de réparation par recombinaison homologue (HRRm)/BRCAm.

Les inhibiteurs de poly-ADP ribose polymérase (PARPi) exploitent le concept de létalité synthétique en ciblant les cellules présentant des déficits en réparation par recombinaison homologue (HRR), en particulier celles hébergeant des mutations dans des gènes tels que BRCA1 et BRCA2. En inhibant la PARP, la capacité des cellules à réparer les dommages causés à l’ADN est compromise, entraînant une instabilité génomique et finalement la mort cellulaire, démontrant ainsi l’efficacité thérapeutique chez les patients atteints d’un cancer de la prostate présentant des altérations de la voie HRR.1

PARPi en association avec une nouvelle hormonothérapie (NHT) s’est révélé bénéfique pour le traitement de première intention du mCRPC. Des essais cliniques, tels que TALAPRO-22 (NCT03395197) et PROpel3 (NCT03732820), ont montré l’efficacité de PARPi+NHT, chez tous les patients mais particulièrement chez les patients présentant des mutations HRRm et BRCAm.

À ce jour, il manque des études randomisées comparant les associations PARPi+NHT en première intention du mCRPC et leur efficacité comparative est inconnue. Les enquêteurs ont utilisé une comparaison indirecte ajustée par correspondance non ancrée (MAIC), qui fournit une méthode pour repondérer les patients, expliquant potentiellement les différences entre les études. Ils ont effectué des comparaisons dans ces sous-populations (HRRm et BRCAm) pour la survie sans progression radiographique (rPFS) sur la base d’un examen central indépendant en aveugle (BICR) et de la survie globale (OS) dans TALA+ENZA (TALAPRO-2) et OLAP+AAP (PROpel ).

Ils ont utilisé les données individuelles des patients de la cohorte 2 TALAPRO-2 avec une date limite de données au 10 mars 2022 (rPFS/OS) et ont publié des données récapitulatives de PROpel avec des dates limites de données du 30 juillet 2021 (rPFS) et du 12 octobre 2022. (OS).

Afin de garantir la cohérence entre les deux essais, les patients de TALAPRO-2 présentant un HRRm/BRCAm spécifique (cooccurrent ou autonome) qui n’ont pas été évalués dans PROpel ont été exclus de l’ensemble de données pour chaque analyse. De plus, afin de mieux aligner les populations, les patients TALAPRO-2 ont été appariés sur la base des critères d’éligibilité de PROpel, et leurs caractéristiques ont été ajustées pour tenir compte des facteurs pronostiques clés identifiés dans la littérature et l’expertise clinique. Ces facteurs comprenaient une chimiothérapie antérieure au taxane dans le cancer de la prostate sensible à la castration (CSPC), la présence de métastases viscérales ou osseuses uniquement, le score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), les taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA), le score de Gleason, BRCA1 et BRCA2. statut de mutation. Ils ont utilisé la taille effective de l’échantillon (ESS) et la différence moyenne standardisée (SMD) pour montrer le degré de chevauchement et les différences de population, respectivement, entre les populations ajustées TALA+ENZA et OLAP+AAP.

Après avoir exclu les patients présentant des mutations génétiques spécifiques non évaluées dans PROpel et ceux ayant déjà reçu un nouveau traitement hormonal dans le CSPC, il restait 157 et 64 patients dans le bras TALA+ENZA pour HRRm et BRCAm, respectivement. Après repondération, l’ESS résultant a été réduit de 14 %.

En utilisant MAIC non ancré, l’analyse primaire de la SSPr a montré de meilleurs résultats avec TALA+ENZA qu’avec OLAP+AAP (HR [95% CI]: 0,668 [0.429, 1.041]; p = 0,074) dans la population HRRm. Cependant, cela n’était pas statistiquement significatif et l’ajustement de la sensibilité et de l’analyse exploratoire pour les patients mutés BRCA1/2 était cohérent avec l’analyse principale.

De même, l’analyse MAIC de l’OS a montré des résultats numériquement meilleurs avec TALA+ENZA versus OLAP+AAP (HR [95% CI]: 0,663 [0.406, 1.082]; p = 0,100) dans la population HRRm, mais cela n’était pas significatif et, une fois encore, la sensibilité et l’analyse exploratoire ajustée pour les patients BRCA1/2 étaient cohérentes.

Dans la population BRCAm, les analyses rPFS et OS n’ont montré aucune différence statistiquement significative entre TALA+ENZA et OLAP+AAP (HR 0,824, p = 0,658 pour rPFS) et (HR 1,014, p = 0,977 pour OS). Les analyses exploratoires et de sensibilité étaient cohérentes avec les principaux résultats dans la population BRCAm. Les courbes rPFS et OS sont représentées dans les graphiques ci-dessous.

Le Dr Thompson a reconnu que la conception de cette étude n’est pas sans limites. Certaines de ces limites incluent le fait que, malgré l’ajustement des différences de base entre les essais, ces MAIC impliquent des comparaisons de groupes de traitement non randomisés, qui peuvent être biaisées par une confusion potentielle non observée ou résiduelle. De plus, les résultats relatifs peuvent également être influencés par les différences dans la durée du suivi des études, y compris la maturité des données. Enfin, l’ajustement pour tous les facteurs identifiés n’était pas réalisable entre PROpel et TALAPRO-2.

La Dre Thompson a conclu sa présentation avec les messages clés suivants :

• Ces analyses de comparaison indirecte ajustées par correspondance de TALAPRO-2 et PROpel démontrent des résultats numériquement favorables pour TALA+ENZA par rapport à OLAP+AAP (bien que non statistiquement significatifs).
• Cette étude doit être interprétée dans ses limites, notamment l’incapacité d’ajuster toutes les caractéristiques et les biais potentiels dus aux différences non observées entre les essais.

Présenté par: Allison Thompson, MD, PharmD, directrice médicale principale/responsable du programme clinique mondial, Pfizer Inc. New York, New York.

Écrit par : Julian Chavarriaga, MD – Fellow clinique de la Society of Urologic Oncology (SUO) à l’Université de Toronto, @chavarriagaj sur Twitter lors de la réunion annuelle 2024 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui s’est tenue à Chicago, Illinois, entre le 31 mai et le juin. 4ème.

Les références:

2024-06-03 01:05:19
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