Des scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) ont rapporté de nouvelles découvertes sur les gènes et les nutriments qui confèrent à un sous-ensemble de cellules T connu sous le nom de cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) des propriétés distinctives et des prouesses de combat qui pourraient un jour être exploitées pour améliorer les traitements contre le cancer et les maladies infectieuses.
Les lymphocytes T combattent les menaces en répondant aux fragments moléculaires appartenant à un agent pathogène, mais uniquement lorsque ces molécules sont liées à des marqueurs provenant de vos propres tissus. Par exemple, les cellules T d’un individu qui combattent la grippe ne peuvent pas aider son voisin, et vice versa. Ainsi, la plupart des lymphocytes T ne fonctionnent que chez la personne qui les a fabriqués.
“Cependant, nous avons tous des cellules T qui n’obéissent pas à ces règles”, a déclaré Mitchell Kronenberg, PhD, professeur et président émérite du LJI. « L’un de ces types de cellules est constitué par les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT). » Dans leurs travaux récemment rapportés, Kronenberg et ses collègues du LJI ont découvert un autre super pouvoir des cellules MAIT, dans le sens où ces cellules peuvent reconnaître les mêmes marqueurs, qu’elles proviennent d’humains ou de souris. Kronenberg qualifie cette découverte d’« stupéfiante ». Il a déclaré : « Les humains se sont séparés des souris au cours de l’évolution il y a 60 millions d’années. »
Ces résultats pourraient représenter une étape importante vers l’exploitation un jour de ces cellules pour développer des traitements plus efficaces contre les maladies infectieuses et des immunothérapies contre le cancer. “Comme les cellules MAIT sont les mêmes d’un individu à l’autre, elles pourraient plus facilement être utilisées dans des thérapies cellulaires, où, en principe, mes cellules MAIT pourraient vous être administrées”, a suggéré Kronenberg. Gabriel Ascui, de l’Université de Californie à San Diego (UCSD), étudiant diplômé du laboratoire Kronenberg du LJI, a ajouté : « Si nous pouvions rendre les cellules T normales plus semblables aux cellules MAIT, nous pourrions peut-être les faire agir plus rapidement et plus vigoureusement pour combattre tout type de cellules. d’infection ou de cancer.
L’équipe a rendu compte des nouvelles découvertes dans Immunologie scientifiquedans un article intitulé «Les transcriptomes et le métabolisme définissent les populations de cellules MAIT de souris et humaines.»
Les cellules MAIT sont un sous-ensemble de lymphocytes T qui répondent aux métabolites microbiens, ont noté les auteurs. « Les cellules MAIT se trouvent chez les humains, les souris et de nombreux autres mammifères. » Kronenberg s’est initialement intéressé aux cellules MAIT en raison de leur vitesse de réponse inattendue. Les lymphocytes T typiques ont besoin de quelques jours pour se développer dans le thymus et ne s’adaptent à la lutte contre les nouvelles menaces qu’après avoir quitté le thymus et après plusieurs jours de stimulation par un agent pathogène. Les cellules MAIT sont beaucoup plus rapides car elles peuvent répondre à des marqueurs d’infection plus génériques, plutôt que de rechercher des marqueurs de type tissulaire très spécifiques. Pour les cellules MAIT, un drapeau rouge reste un drapeau rouge, peu importe qui l’agite.
Cette large spécificité rend les cellules MAIT similaires aux cellules de premier répondeur du système immunitaire, telles que les macrophages et les neutrophiles, qui constituent le système immunitaire inné. “Les cellules MAIT ont cette caractéristique” innée “”, a expliqué Ascui, co-premier auteur de l’étude. “Ils sont comme votre première ligne de défense.” En fait, les cellules MAIT ont tendance à se rassembler dans des tissus comme les poumons et les intestins, où le corps est constamment menacé par des agents pathogènes aéroportés et alimentaires.
La nouvelle étude a montré que les cellules MAIT ne reconnaissent pas seulement une gamme de marqueurs chez une même personne. Au lieu de cela, ces cellules T peuvent reconnaître des marqueurs partagés entre les humains, et même entre les espèces. Les scientifiques qualifient ces types de marqueurs partagés de « conservés ». Il n’y a aucune raison pour que les marqueurs changent au fil des éons, ils restent donc les mêmes pour toutes les espèces apparentées.
Mais ce n’est pas parce que ces cellules MAIT se ressemblent d’une espèce à l’autre qu’elles combattent les agents pathogènes ou produisent de l’énergie exactement de la même manière. La comparaison des cellules MAIT humaines et murines est importante pour orienter les études futures dans lesquelles les souris peuvent servir de modèles animaux utiles pour étudier exactement comment ces cellules combattent les agents pathogènes.
Kronenberg, Ascui et ses collègues ont utilisé le séquençage unicellulaire et d’autres outils pour comparer les différences dans les voies d’expression génique entre les cellules MAIT humaines et murines. “Pour évaluer les similitudes dans les signatures transcriptionnelles des sous-ensembles de cellules MAIT humaines et murines, nous avons effectué l’intégration des ensembles de données humaines et murines”, ont-ils écrit. Les scientifiques ont découvert que les souris possèdent deux types différents de cellules MAIT, qui produisent différentes cytokines inflammatoires. Un type de cellule MAIT, que les scientifiques appellent MAIT1, produit une grande partie de la cytokine interféron gamma (IFN-γ). L’autre type de cellule MAIT, appelée MAIT17, produit beaucoup d’interleukine-17.
Une récente Biologie cellulaire naturelle étude du laboratoire de Kronenberg, co-dirigé par l’instructeur du LJI et directeur principal de l’immunométabolisme, Tom Riffelmacher, PhD, a montré qu’après une infection bactérienne, les cellules MAIT1 et MAIT17 persistent mais deviennent surchargées ou capables d’avoir une plus grande fonction protectrice pendant des mois. Ces cytokines aident les cellules MAIT à cibler différentes menaces. Les cellules MAIT1 ciblent des virus tels que la grippe, tandis que les cellules MAIT17 ciblent mieux les bactéries.
Grâce à leur étude récemment rapportée, l’équipe a découvert que les cellules MAIT des deux espèces sont plus capables d’absorber et de stocker les graisses que les cellules T typiques. Cette découverte suggère que les cellules MAIT dépendent davantage de ce nutriment pour leur énergie. “La mesure des paramètres métaboliques a indiqué que la plupart des cellules MAIT matures avaient un état métabolique différent de celui de la plupart des cellules T CD8+, caractérisé chez les deux espèces par une absorption accrue d’acides gras”, ont déclaré les scientifiques. « De plus, les états métaboliques des cellules MAIT1 et MAIT17 de souris à l’état d’équilibre étaient étonnamment différents. En revanche, les cellules humaines MAIT étaient plus homogènes.
Cette découverte est conforme aux travaux antérieurs du laboratoire de Kronenberg montrant que certaines cellules MAIT dépendent de la graisse pour combattre les agents pathogènes. La principale différence entre les espèces était que les cellules humaines MAIT peuvent produire de l’IFN-γ et de l’IL-17, mais pas évidemment par des populations cellulaires distinctes.
Les scientifiques avaient besoin de savoir : cette différence entre les cellules MAIT humaines et murines était-elle liée à des différences génétiques ou à nos différents habitats ? Les souris de laboratoire, comme celles soignées au LJI, sont hébergées dans des environnements ultra-propres. Leur nourriture est pulvérisée dans un autoclave pour tuer les agents pathogènes, et leur eau, leurs jouets et leurs cages sont maintenus aussi stériles que possible.
Kronenberg et Ascui étaient curieux : les souris vivant dans des environnements moins contrôlés présentent-elles des différences dans la fonction des cellules MAIT ? « Les signatures transcriptionnelles divergentes dans les cellules périphériques MAIT pourraient refléter des différences génétiques et/ou environnementales entre les deux espèces », ont-ils écrit. L’équipe a collaboré avec des scientifiques de l’UCSD pour étudier les cellules MAIT provenant de souris conservées dans des conditions dites « sales » ou moins stériles, similaires à celles d’une animalerie. “Pour mieux comprendre comment l’environnement peut affecter les propriétés des cellules MAIT, nous avons étudié des souris non consanguines provenant d’animaleries, des souris dites sales, des contrôles spécifiques exempts d’agents pathogènes (SPF) et des souris SPF néonatales croisées avec des mères d’animalerie. .» Leurs résultats suggèrent que les cellules MAIT de ces souris « sales » ont encore plus de points communs avec les cellules MAIT humaines, en particulier lorsqu’il s’agit d’avoir plus de cellules MAIT1, qui produisent plus d’IFN-γ que les cellules MAIT1 de souris de laboratoire.
« Les animaleries ne sont pas sales au sens conventionnel du terme », explique Kronenberg. “Mais une partie de l’idée est que les souris ‘sales’ vivent dans un environnement – avec plus de microbes et de défis pour le système immunitaire – qui est un peu plus proche de l’environnement humain.”
L’équipe a également comparé les cellules MAIT trouvées dans différentes parties du corps, telles que le sang, le thymus (où se développent les cellules T, y compris les cellules MAIT), ainsi que les poumons et la rate (où campent les cellules MAIT). Ils ont découvert que les cellules MAIT encore présentes dans le thymus se ressemblent beaucoup entre les humains et les souris (« sales » ou non) ; cependant, les cellules MAIT des poumons et du sang sont plus différentes entre les humains et les souris de laboratoire. “Bien que les transcriptomes des cellules MAIT de souris et humaines aient montré des similitudes pour les cellules immatures du thymus, ils ont divergé de manière plus frappante en périphérie”, a déclaré l’équipe.
Les cellules MAIT des souris « sales » se situent entre les deux groupes, ce qui renforce la preuve que des environnements plus naturels modifient la façon dont les cellules MAIT se développent et apprennent à cibler la maladie. “Les différences environnementales et génétiques façonnent les différences entre les espèces dans ces cellules”, a déclaré Kronenberg. Les auteurs ont déclaré : « Sans aucun doute, les différences génétiques entre les souris et les humains influencent la fréquence et la fonction des populations de cellules MAIT, mais il est également possible que les conditions SPF standard et hautement contrôlées du logement des souris de laboratoire aient également une influence. »
La nouvelle étude donne aux scientifiques des indications sur les signatures génétiques permettant de distinguer les cellules MAIT en fonction de l’espèce et des tissus dont elles proviennent. “Dans l’ensemble, nos résultats ont indiqué des différences spécifiques aux tissus dans les transcriptomes des cellules MAIT chez les deux espèces, bien que la préparation des types de cellules à partir de différents tissus et, pour les sujets humains, l’âge et l’état de santé soient des mises en garde importantes”, ont conclu les scientifiques. À l’avenir, l’équipe souhaite savoir si elle peut inciter les cellules T typiques à exprimer des signatures génétiques similaires. “Si nous pouvions rendre les cellules normales plus “innées”, comme les cellules MAIT, nous pourrions peut-être améliorer la thérapie par cellules T contre le cancer”, a déclaré Ascui. “C’est une piste que nous étudions.”
Kronenberg souhaite également savoir si les scientifiques peuvent modifier les cellules MAIT pour réduire réellement les niveaux d’IL-17 dans le corps. Bien que l’IL-17 aide à combattre les infections, certaines cellules T produisent de l’IL-17 contre de mauvaises cibles, déclenchant ainsi une inflammation nocive et même une maladie auto-immune.
“Il y a des cas où l’IL-17 peut être un mauvais acteur”, a commenté Kronenberg. “Ainsi, bien qu’il existe des cas où nous pourrions vouloir induire davantage de cellules MAIT17 et élargir leur population, nous aimerions également trouver des moyens de les empêcher d’apparaître dans des situations où elles pourraient ne pas correspondre à ce que nous souhaitons.”
2023-11-13 02:45:55
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