Les chercheurs ont observé le premier lien entre le risque génétique de trouble du spectre autistique (TSA) et l’activité cellulaire dans diverses zones du cerveau, dans une étude menée par l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) Health. Les résultats offrent aux médecins une compréhension plus approfondie des changements moléculaires compatibles avec les TSA, fournissant ainsi un aperçu de la cause sous-jacente du trouble et des approches améliorées de traitement pour les patients.
Bien que la cause des TSA ne soit pas bien comprise, de plus en plus de recherches se concentrent sur l’interaction de modifications génétiques rares avec des facteurs environnementaux. Crédits image : © Prostock-studio – stock.adobe.com
Le TSA est un trouble du développement bio-neurologique qui affecte le développement du cerveau, altérant le fonctionnement des régions cérébrales impliquées dans les interactions sociales, les processus cognitifs et la communication. Selon la National Autism Association, les TSA touchent 1 enfant sur 36, les garçons étant 4 fois plus susceptibles d’être autistes que les filles. Les personnes autistes présentent souvent diverses comorbidités telles qu’un dysfonctionnement de l’intégration sensorielle, des troubles de l’alimentation, des troubles du comportement, l’épilepsie et des maladies auto-immunes, entre autres, qui ont un impact sur leur bien-être général et leur qualité de vie. Cependant, les TSA se traitent très bien et l’intervention auprès de la petite enfance est essentielle pour maximiser les résultats en matière de développement et de bien-être des patients.1
Les résultats de l’étude d’UCLA Health visent à mieux comprendre les mécanismes à l’origine des différences moléculaires et de la susceptibilité génétique au niveau cellulaire, en cartographiant les gènes dans différentes régions du cerveau à différents stades de développement. Les auteurs de l’étude ont émis l’hypothèse qu’une analyse moléculaire approfondie au niveau d’une seule cellule révélerait des changements dans les types et circuits de cellules corticales pour permettre l’identification de facteurs de régulation altérés dans les voies neuronales.2
Dans l’étude, plus de 80 000 noyaux de tissus cérébraux post-mortem ont été isolés à partir d’une cohorte de 66 individus âgés de 2 à 60 ans. Le groupe comprenait 33 individus diagnostiqués avec un TSA avec un contrôle de 30 individus neurotypiques. En utilisant le séquençage de l’ARN mononucléaire (snRNA-seq) et le test mononucléaire de la chromatine accessible par la transposase avec séquençage (snATAC-seq) dans une vaste cohorte de TSA et de contrôle (CTL), les auteurs de l’étude ont identifié les changements spécifiques au type cellulaire et cellulaire réseaux de régulation perturbés par des facteurs de risque génétiques.2,3
En moyenne, plus de 10 000 cellules par individu et plus de 1 860 gènes par cellule ont été utilisés pour identifier les 26 principaux types de cellules corticales, y compris les neurones et les cellules gliales. Les auteurs de l’étude ont reconnu plusieurs types de cellules dans des états activés, tels que les microglies (MG), les oligodendrocytes, les astrocytes (ASTRO) et les cellules de la barrière hémato-encéphalique, qui peuvent influencer la neuroinflammation et la dérégulation immunitaire dans les TSA.2
Les résultats montrent que les changements dans la composition cellulaire des TSA étaient mineurs, impliquant une augmentation des états MG et ASTRO activés. Alternativement, les changements observés dans l’expression des gènes étaient significatifs. En utilisant snRNA-sep, snATAC-seq et la transcriptomique spatiale, les auteurs de l’étude ont analysé les changements d’expression génique et détecté 2 166 gènes régulés négativement et 1 319 gènes régulés positivement dans 35 types de cellules, dont la plupart étaient spécifiques à un type cellulaire.2
En outre, les auteurs de l’étude ont identifié les réseaux de régulation responsables de l’altération de l’expression des gènes dans des couches corticales spécifiques du cerveau. Les couches corticales superficielles présentaient des concentrations élevées de MG, d’ASTRO et d’interneurones de somatostatine, suggérant une activation ou un volume accru de types de cellules spécifiques dans certaines régions du cortex. De plus, certains neurones transmettant des signaux au sein et entre les hémisphères cérébraux présentaient une régulation négative substantielle des gènes liés à la fonction synaptique, ainsi qu’une régulation positive des gènes associés à la réponse au stress et aux voies pro-inflammatoires.2,3
L’analyse des réseaux de régulation a révélé une expression élevée de gènes associée à un risque accru de TSA dans les réseaux de facteurs de transcription, qui sont un système de protéines en interaction qui régulent l’expression et l’inhibition des gènes. Ces résultats constituent la première indication d’un lien entre les changements survenant dans le cerveau et les causes génétiques sous-jacentes, créant ainsi une opportunité pour les cliniciens de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour les personnes atteintes de TSA.
Bien que la cause des TSA ne soit pas bien comprise, de plus en plus de recherches se concentrent sur l’interaction de modifications génétiques rares avec des facteurs environnementaux. Au cours de 15 ans, l’analyse épigénétique et transcriptionnelle d’échantillons de cerveau post-mortem a révélé des différences moléculaires sous-jacentes, qui reflètent la régulation positive des gènes de signalisation immunitaire, la régulation négative des marqueurs neuronaux et des gènes synaptiques, et un affaiblissement des signatures d’expression génique de identité régionale corticale évidente dans les TSA.2 Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes moteurs derrière les TSA afin d’améliorer les résultats pour les patients, la qualité de vie et de lutter contre les idées fausses associées à cette maladie.
Les références1. Fiche d’information sur l’autisme – association nationale sur l’autisme. Association nationale de l’autisme. 27 janvier 2012. Consulté le 5 juin 2024. Wamsley B, Bicks L, Cheng Y et al. Cascades moléculaires et signatures spécifiques au type de cellule dans les TSA révélées par la génomique unicellulaire. Science. 24 mai 2024. est ce que je:10.1126/science.adh26023. Une étude révolutionnaire relie le risque génétique d’autisme aux changements observés dans le cerveau. EurekAlerte. 23 mai 2024. Consulté le 5 juin 2024.
2024-06-06 20:05:15
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