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Concentrations de remdesivir et de GS-441524 dans le lait maternel de personnes allaitantes diagnostiquées avec le COVID-19

by Nouvelles
Concentrations de remdesivir et de GS-441524 dans le lait maternel de personnes allaitantes diagnostiquées avec le COVID-19

2024-02-12 19:57:57

Conception de l’étude et population

Entre mars 2020 et mai 2020, trois personnes allaitantes résidant aux États-Unis qui ont signalé avoir utilisé du remdesivir ont consenti à participer au Human Milk Research Biorepository (HMB) de l’Université de Californie à San Diego (UCSD). Les participants ont fourni leur consentement écrit et ont réalisé un entretien sur les données démographiques, les antécédents de santé de la mère et de l’enfant, ainsi que des détails concernant les médicaments sur ordonnance et d’autres expositions liées au mode de vie au cours des 14 jours précédant le prélèvement d’échantillons de lait. Les participants ont également répondu à des questions sur leur maladie, leurs tests, leurs symptômes et leurs traitements liés au COVID-19. Des échantillons de lait maternel ont été collectés à l’aide d’un protocole standardisé décrit précédemment.7 De plus, un quatrième participant a donné son consentement écrit et s’est inscrit à l’étude IMPAACT 2032 (Pharmacocinétique et sécurité du Remdesivir pour le traitement du COVID-19 chez les femmes enceintes et non enceintes). aux États-Unis) et a collecté un échantillon de lait, qui a été inclus dans cette analyse.8,9 Tous les échantillons ont été conservés à –80 °C dans les 3 heures suivant le prélèvement jusqu’au moment du transfert au laboratoire d’analyse. L’Institutional Review Board (IRB) de l’UCSD a approuvé l’étude HMB (IRB #130658). IMPAACT 2032 a été approuvé par le Johns Hopkins Medicine IRB agissant en tant que comité d’examen institutionnel unique.

Détermination du remdesivir et du GS-441524 dans le lait maternel

Les calibrateurs et les échantillons de contrôle qualité ont été préparés à partir du matériau de référence standard : Remdesivir (formule chimique : C27H35N6O8P) et GS-441524 (formule chimique : C12H13N5O4) (Gilead). Les normes internes (SI) ont été préparées à partir du matériel de référence standard : [13C3]-GS-5734 (GS-289143) et [13C3]-GS-441524 (GS-828840) (Gilaad). Les standards d’étalonnage ont été préparés dans du lait maternel et utilisés pour générer une courbe d’étalonnage à l’aide d’une régression linéaire pour tracer le rapport entre la surface du pic et la concentration avec une pondération de 1/x (r2 ≥ 0,99), sur toute la plage de déclaration analytique (ARR). L’ARR pour ce test était de 100 à 800 ng/mL pour le remdesivir et de 100 à 1 000 ng/mL pour le GS-441524.

Les concentrations de remdesivir et de GS-441524 dans le lait maternel humain ont été déterminées par chromatographie liquide à ultra haute performance (UHPLC) et par spectrométrie de masse de surveillance de réactions multiples (MRM) (Agilent Infinity 1290 et AB SCIEX 6500 + QTRAP). La MRM a été réalisée en mode d’ionisation par électrospray positif (ESI) à l’aide d’une colonne HSS T3 UPLC (2,1 × 50 mm, 1,8 µm, Waters, Milford). Des échantillons de contrôle qualité (CQ) ont été préparés à 300 ng/mL et 600 ng/mL dans du lait maternel pour le remdesivir et le GS-441524.

Le Remdesivir et le GS-441524 ont été extraits de 50 µL de lait maternel enrichi de 100 µL d’IS. Les protéines ont été précipitées en utilisant 600 µL de MeOH à 50 % : ACN à 50 % et vortexées pendant 30 secondes avant centrifugation à 21 000 RCF pendant 10 minutes à 4 °C. 300 µL du surnageant ont ensuite été dilués avec 600 µL de H2O à 18,2 MΩ-cm et 8 µL ont été injectés via l’échantillonneur automatique pour l’analyse LC-MRM. La méthode a été validée dans le lait maternel en établissant l’exactitude et la précision de 3 ensembles de courbes d’étalonnage et d’échantillons CQ sur 3 jours. Les critères d’acceptabilité pour l’exactitude (au sein de l’analyse et entre les analyses) étaient de ± 15 % des concentrations nominales, sauf ± 20 % à la limite inférieure de quantification (LLOQ). Les critères d’acceptabilité pour la précision (intra-série et entre les séries) étaient de ± 15 % de coefficient de variation (CV), sauf ± 20 % de CV à LLOQ.

La stabilité du remdesivir et du GS-441524 dans le lait maternel a été évaluée dans diverses conditions de stockage sélectionnées pour se rapprocher du stockage et de la manipulation rencontrés dans le cadre de l’étude. Le remdesivir et le GS-441524 ont été introduits dans du lait maternel vierge à une concentration nominale de 500 ng/mL et évalués à température ambiante (1 et 4 h), 4 °C (1, 4 et 24 h), –20 °C ( 1 et 2 semaines) et –80 °C (1 et 2 semaines).

Estimation de la dose relative chez le nourrisson

Le RID du remdesivir et du GS-441524 a été calculé afin d’estimer l’exposition potentielle du nourrisson.10 La dose quotidienne du nourrisson (mg/kg) a été déterminée en multipliant une consommation moyenne de lait de 150 ml/kg/jour par la concentration maximale de chaque analyte. observé dans le lait. Le RID a ensuite été calculé en divisant la dose quotidienne du nourrisson par la dose quotidienne maternelle (mg/kg). Un poids maternel de 70 kg a été utilisé.



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