De nouveaux anticorps monoclonaux neutralisant largement le SRAS-CoV-2 qui se lient aux sous-unités de la protéine de pointe

Une nouvelle paire d’anticorps neutralise toutes les variantes préoccupantes actuelles du SRAS-CoV-2. Il existe un besoin effectif de traitements par anticorps monoclonaux pour les personnes souffrant de Covid-19 modéré à sévère. Alors qu’un certain nombre de traitements ont été développés tout au long de la pandémie, le virus mute continuellement, rendant nombre de ces traitements obsolètes. La clé est de trouver des anticorps qui ciblent les régions conservées du virus, permettant à l’anticorps de neutraliser un large éventail de variants.

Deux de ces anticorps largement neutralisants ont été récemment identifiés par Liu et coll. De nombreux anticorps monoclonaux ciblent le domaine de liaison au récepteur de pointe, la région qui entre en contact avec le récepteur ACE2 de la cellule hôte, déclenchant l’infection. Les deux anticorps définis par Liu et coll. ciblent différentes régions, le domaine N-terminal, SD1 et la région S2. Ici, nous analysons ces anticorps et discutons de l’impact de leur ajout sur le pool actuel de traitements par anticorps monoclonaux.

Isolement et caractérisation d’anticorps monoclonaux largement neutralisants contre les variants du SRAS-CoV-2

Les chercheurs ont évalué un panel d’échantillons de sérums contre une gamme de 11 variants du SRAS-CoV-2 à la recherche d’une activité neutralisante. Les sérums du patient 12 ont démontré les niveaux les plus élevés de neutralisation. À partir des sérums du patient 12, ils ont isolé 27 anticorps monoclonaux, dont cinq ont neutralisé Omicron BA.1. Parmi ces cinq candidats, les anticorps 12-16 et 12-19 ont démontré la neutralisation la plus forte.

Les 12-16 et 12-19 ont neutralisé davantage certaines des variantes les plus récentes et les plus répandues du SRAS-CoV-2, notamment BQ.1.1, XBB.1.5 et CH.1.1, qui ont toutes des protéines de pointe hautement mutées.

Dans les modèles de hamster, 12-16 et 12-19 ont réduit de manière significative les titres de virus chez les sujets infectés par Omicron BA.1, réduisant le virus à des niveaux indétectables en quelques jours.

Les anticorps 12-16 et 12-19 ciblent un épitope quaternaire entre NTD et SD1

Liu et coll. utilisé la cryo-microscopie électronique pour déterminer l’épitope de liaison de 12-16 et 12-19 à la protéine de pointe SARS-CoV-2. Plutôt que de se lier au domaine de liaison au récepteur typique, les anticorps se sont liés au domaine N-terminal, au sous-domaine 1 et à une petite section de la région S2.

La plupart des anticorps tout au long de la pandémie ont lié le domaine de liaison au récepteur des résidus 333 à 527. Le domaine N-terminal s’étend des résidus 14 à 305, les sous-domaines 1 et 2 s’étendent des résidus 541 à 685 et S2 est la seconde moitié du virus de résidus 685 à 1273.

12-16 et 12-19 relient la pointe à des angles légèrement différents. 12-16 se lie à un angle plus élevé, favorisant le domaine N-terminal, tandis que 12-19 se lie à un angle inférieur, liant plus de sites sur SD1. À partir de là, nous nous concentrerons sur 12-19 car il se lie plus complètement in vitro que 12-16, probablement en raison de son épitope légèrement plus transrégional.

12-19 neutraliser le SRAS-CoV-2 en verrouillant RBD dans la conformation vers le bas

Semblable à certains anticorps observés tout au long de la pandémie, 12-19 bloque l’infection en verrouillant le domaine de liaison au récepteur dans la conformation vers le bas. Avant le contact avec la cellule hôte, la pointe passe d’une conformation descendante à une conformation ascendante, permettant la liaison et permettant l’infection de la cellule. L’infection est prévenue si le domaine de liaison au récepteur est verrouillé dans la conformation vers le bas.

Mais comment un anticorps qui se lie au domaine N-terminal, au sous-domaine 1 et à S2 peut-il avoir un impact sur le domaine de liaison au récepteur ? Une partie de l’épitope 12-19 lie les résidus qui sont décalés lors du changement de conformation, à savoir dans le sous-domaine un et une région de liaison entre les domaines N-terminal et de liaison au récepteur. Imaginez deux engrenages dans le même lien. Ils ne sont pas nécessairement consécutifs, mais bloquent le mouvement de l’un, et toute la ligne d’engrenages est bloquée.

En bloquant le décalage conformationnel, 12-19 empêche la liaison de l’ACE2 entre le domaine de liaison au récepteur et la cellule hôte.

Un autre ensemble d’anticorps qui utilise le verrouillage de la conformation est les nanocorps de camélidés décrits en 2021. Ceux-ci se lient à travers les domaines de liaison aux récepteurs d’un trimère de pointe, empêchant le commutateur de conformation à ressort de s’engager.

L’épitope de l’anticorps 12-19 est hautement conservé

Comme pour tout candidat anticorps monoclonal, nous devons considérer les mutations d’échappement potentielles permettant à une variante virale d’échapper à la neutralisation de 12-19. À l’aide de bibliothèques de balayage mutationnel profond, Liu et coll. trouvé quelques résidus de problèmes potentiels.

Les zones les plus susceptibles de produire des mutations d’échappement étaient la boucle N4 du domaine N-terminal des résidus 172-176, les délétions dans les boucles du domaine N-terminal, à savoir les résidus 103 et 121, ainsi que les résidus 522, 561 et 577 dans le sous-domaine 1.

Cependant, ces résidus sont rarement mutés dans les variants actuellement en circulation. Le plus fréquent est L176F, présent dans seulement 0,2 % des variants séquencés. Cela indique que l’épitope de 12-19 est largement conservé, du moins jusqu’à présent dans la pandémie.

Discussion

Lors de la première inspection, le 12-19 servirait de traitement par anticorps précieux, étant donné sa forte neutralisation des dernières variantes du SRAS-CoV-2. Un avantage qu’il peut avoir sur d’autres traitements est son épitope de liaison unique. La figure ci-dessous compare l’épitope de liaison du 12-19 à d’autres épitopes d’anticorps neutralisants tout au long de la pandémie.

En plus de l’épitope de liaison unique de 12-19, il atteint les domaines de pointe pour verrouiller la conformation. Nous pensons que le verrouillage de la conformation est l’un des mécanismes les plus puissants par lesquels un anticorps peut neutraliser un virus.

L’anticorps 12-19 n’est pas notre première rencontre avec des anticorps à verrouillage de conformation. En fait, certains de nos candidats anticorps contre d’autres agents pathogènes dangereux emploient une méthode similaire. Anticorps anti-virus de Lassa 8.9F se lie sur les trois faces du trimère de Lassa, bloquant les glycoprotéines en place. Anticorps Ebola 1C3 et 1C11 utiliser un mécanisme similaire, verrouillant l’ensemble de la structure Ebola en place. Même des parasites tels que le paludisme peuvent être surmontés avec des anticorps à verrouillage de conformation, tels que CIS43, qui empêche une fonction de clivage requise pour l’infection palustre.

Le besoin de traitements efficaces par anticorps monoclonaux est urgent. Nous devons constamment rechercher des anticorps qui utilisent cette tactique de verrouillage de la conformation contre le SRAS-CoV-2 et d’autres agents pathogènes majeurs. Ces traitements fournissent systématiquement une forte neutralisation et protection. Leur ajout à l’arsenal d’anticorps vaudrait bien l’effort de les trouver.

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