Crédit : Bienvenue/Source scientifique
Une tomographie colorée par émission de positons du cerveau d’une personne atteinte de schizophrénie
En novembre, la société de biotechnologie Karuna Therapeutics, basée à Boston, soumis son nouveau médicament contre la schizophrénie, appelé KarXT, à la Food and Drug Administration des États-Unis pour approbation. Si l’agence donne le feu vert à KarXT, le médicament sera le premier véritable nouveau traitement contre la schizophrénie depuis des décennies.
Le succès réglementaire de KarXT pourrait également ouvrir la voie à davantage de nouveaux médicaments psychiatriques dans un paysage en proie à des essais ratés, mais des défis demeurent dans l’un des domaines les plus difficiles de la découverte de médicaments.
En 2022, l’Organisation mondiale de la santé estimé qu’environ 24 millions de personnes sur la planète souffrent de schizophrénie ; les Instituts nationaux de la santé met la prévalence de la schizophrénie et des troubles psychotiques associés aux États-Unis se situe entre 0,25 % et 0,64 %. La schizophrénie est associée à l’un des risques de mortalité les plus élevés parmi tous les troubles psychiatriques, et on estime que les personnes atteintes de schizophrénie pourraient vivre 15 à 20 ans de moins que les autres groupes (World Psychiatry 2022, DOI : 10.1002/wps.20994).
Nous nous enfermons dans les mêmes classes de médicaments, nous les répétons et nous innovons progressivement, mais il est vraiment difficile d’introduire quelque chose de fondamentalement différent.
Andrew Miller, fondateur, Karuna Therapeutics
Mais les chercheurs ne savent pas ce qui cause ce trouble ; en fait, la schizophrénie est mieux comprise comme un syndrome ou un ensemble de symptômes. Joshua Kantrowitz, psychiatre à l’Université de Columbia et à l’Institut psychiatrique de l’État de New York, compare la schizophrénie à une toux, qui est l’expression extérieure d’un problème au niveau des voies respiratoires supérieures. La toux peut avoir plusieurs causes, comme les allergies, l’asthme, la grippe ou un autre virus, mais la toux est l’effet perceptible de l’une de ces causes.
“La schizophrénie est un peu comme ça, mais un peu plus compliquée dans la mesure où nous avons affaire au cerveau et non aux poumons”, explique Kantrowitz.
Les personnes atteintes de schizophrénie présentent trois grandes catégories de symptômes : les symptômes positifs qui s’ajoutent à l’état de la personne, les symptômes négatifs qui représentent des déficits fonctionnels et les troubles cognitifs. Les symptômes positifs sont les plus connus et comprennent des hallucinations et des voix auditives ; les symptômes négatifs s’apparentent souvent à la dépression, comme le retrait social et l’incapacité à ressentir du plaisir. De nombreuses personnes atteintes de schizophrénie présentent également des troubles cognitifs (Schizophr. Res. 2011, DOI : 10.1016/j.schres.2010.09.015).
Pour de nombreuses personnes atteintes de schizophrénie, les médicaments antipsychotiques aident à réduire les symptômes. Mais les médicaments ne fonctionnent pas pour tout le monde. Environ un tiers des personnes atteintes de ce trouble présentent ce qu’on appelle une schizophrénie résistante au traitement, et même lorsque les médicaments atténuent les symptômes de la schizophrénie, leurs effets secondaires peuvent être débilitants (Schizophrenia 2020, DOI : 10.1038/s41537-019-0090-z).
Tous les antipsychotiques disponibles pour la schizophrénie antagonisent les récepteurs neuronaux de la dopamine D2. Mais un problème avec les antagonistes des récepteurs D2 est que la dopamine est nécessaire dans plusieurs parties du cerveau, et pas seulement dans celles liées à la psychose. L’inhibition de la quantité de dopamine disponible dans le cerveau peut provoquer des effets secondaires tels que des tremblements ou des raideurs, une prise de poids et une hyperprolactinémie (J. Psychopharmacol. 2008, DOI : 10.1177/0269216307087148).
“Comme vous pouvez l’imaginer, cela peut avoir un impact significatif sur l’identité des gens ainsi que sur leur désir de prendre ces médicaments”, explique Ann Shinn, directrice du programme de recherche sur la schizophrénie et les troubles bipolaires à l’hôpital McLean de Mass General Brigham.
Si les gens ne peuvent pas ou ne veulent pas prendre leurs médicaments en raison des effets secondaires, ceux-ci ne peuvent pas aider à lutter contre la psychose et les patients atteints de schizophrénie n’ont pas d’autre classe de médicaments vers laquelle se tourner. “Au cours des 20 dernières années, le domaine a libéré des antagonistes D2 similaires, légèrement différents, qui ne font pas bouger l’aiguille”, explique Kantrowitz.
Entrez les agonistes muscariniques.
Mécanisme muscarinique
Karuna Therapeutics affirme que son médicament pour traiter la schizophrénie agit en activant les récepteurs muscariniques et en diminuant ainsi la disponibilité de dopamine dans le cerveau.
Crédit : Yang H. Ku/C&EN/Shutterstock
Dans les années 1990, le grand fabricant de médicaments Eli Lilly and Company testait une nouvelle molécule, la xanoméline, comme traitement possible de la maladie d’Alzheimer. Alors que la molécule était en cours d’essais, les chercheurs ont observé qu’elle atténuait la psychose qui peut parfois découler de la maladie d’Alzheimer (Arch. Neurol. 1997, DOI : 10.1001/archneur.1997.00550160091022).
Lilly a mené un petit essai pour évaluer le potentiel de la xanoméline dans le traitement de la psychose. L’entreprise a décidé que la molécule provoquait trop d’effets secondaires gastro-intestinaux pour justifier son utilisation et l’a mise de côté.
Mais Andrew Miller, alors vice-président de la société de biotechnologie PureTech Health, a vu le potentiel de cette molécule, un agoniste muscarinique, en tant que thérapie de premier ordre. Miller a donc obtenu une licence pour la xanoméline de Lilly en 2012 et a créé Karuna pour la développer.
«Nous nous limitons aux mêmes classes de médicaments, nous les répétons et nous innovons progressivement, mais il est vraiment difficile d’introduire quelque chose de fondamentalement différent», explique Miller. “Donc, ce que j’ai vu dans la xanoméline, et ce que d’autres ont vu, c’est que cela pourrait représenter une nouvelle classe.”
Mais le défi des effets secondaires demeure. La solution trouvée par Miller et l’équipe Karuna consistait à ajouter du trospium, un antagoniste muscarinique, pour lutter contre les effets secondaires gastro-intestinaux systémiques. Le trospium, surtout, ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et « il nous permet d’améliorer ou de bloquer l’activation des récepteurs muscariniques dans les tissus périphériques comme le tractus gastro-intestinal, où les effets secondaires étaient générés, mais laisse ce cerveau central. bénéfice thérapeutique basé sur le bénéfice inchangé », déclare Miller. La combinaison de trospium et de xanoméline est devenue KarXT.
Bien que la xanoméline soit probablement la première de cette nouvelle classe d’antipsychotiques à être approuvée, elle n’est pas la seule. L’emraclidine, une molécule ciblant la schizophrénie de la société de biotechnologie Cerevel Therapeutics, agit également sur les récepteurs muscariniques. Mais alors que la xanoméline agit à la fois sur les récepteurs M1 et M4, l’emraclidine n’agit que sur les récepteurs M4, ce qui élimine théoriquement le besoin d’une autre molécule comme le trospium pour atténuer les effets secondaires. Parmi les autres sociétés travaillant sur les agonistes muscariniques pour le traitement de la schizophrénie figurent Sosei Heptares et Anavex Life Sciences.
Les experts affirment que ces molécules constituent une nouvelle option intéressante. “C’est vraiment excitant que nous ayons potentiellement cette nouvelle classe de médicaments qui peuvent être vraiment utiles pour traiter les symptômes et ne pas avoir ces effets indésirables que les patients trouvent vraiment intolérables”, a déclaré Shinn.
Les chercheurs n’ont pas directement comparé KarXT aux antagonistes D2 conventionnels pour déterminer lequel est le plus efficace pour contrôler la psychose. Miller affirme que la réduction des symptômes positifs et négatifs a été au centre des préoccupations jusqu’à présent, et Karuna a soumis ses données à la FDA sur cette base. Mais la thérapie s’est également révélée prometteuse dans la réduction des troubles cognitifs, ajoute-t-il.
Bien que le mécanisme d’action exact des agonistes muscariniques reste à déterminer, les chercheurs pensent qu’ils affectent toujours la quantité de signalisation dopaminergique dans le cerveau, simplement par une approche indirecte.
L’équipe de Miller à Karuna émet l’hypothèse que dans le cerveau, la xanoméline agit sur le récepteur M1 présent sur les interneurones de l’acide γ-aminobutyrique-ergique dans le cortex préfrontal (Am. J. Psychiatry 2022, DOI : 10.1176/appi.ajp.21101083). Grâce à une série d’étapes, cette activité réduit la production de dopamine. Mais M1 et M4, ainsi que les récepteurs similaires M2 et M3, sont également présents dans tout le système nerveux périphérique et le système gastro-intestinal, ce qui explique probablement pourquoi la xanoméline à elle seule provoque des effets secondaires gastro-intestinaux tels que des nausées, des vomissements et de la diarrhée.
L’emraclidine agit sur les récepteurs M4 de la même manière que la xanoméline agit sur les récepteurs M1, en ce sens qu’elle conduit finalement à une réduction des quantités de molécules de dopamine libérées. Mais il le fait en activant une voie qui utilise les neurones producteurs d’acétylcholine.
En n’amortissant pas directement les récepteurs D2, la xanoméline et l’emraclidine évitent les pièges des effets secondaires liés au mouvement qui affligent les antagonistes D2.
Bristol Myers Squibb et AbbVie ont acquis respectivement Karuna et Cerevel en décembre, dans le cadre d’opérations de plusieurs milliards de dollars que les analystes de la société d’investissement Stifel décrit dans une note de l’époque comme « validant que les nouveaux mécanismes en psychiatrie ont un potentiel à succès ». Les observateurs du secteur ont suggéré que ces accords pourraient indiquer que les grandes sociétés pharmaceutiques sont prêtes à tenter à nouveau leur chance en psychiatrie après avoir reculé face aux échecs des essais dans les années 2010.
Mais il est peut-être trop tôt pour proclamer un nouvel âge d’or des médicaments psychiatriques.
La découverte de médicaments psychiatriques est extrêmement difficile et de nombreux obstacles entravent le développement de nouvelles thérapies pour le cerveau, selon Steve Hyman, directeur du Stanley Center for Psychiatric Research au Broad Institute du MIT et de Harvard. Non seulement le cerveau est l’organe le plus complexe du corps, ce qui à lui seul rend la découverte de médicaments difficile, mais les chercheurs en neurologie ne peuvent pas prélever d’échantillons de tissus cérébraux pour des expériences de la même manière qu’un chercheur en cancérologie pourrait faire une biopsie d’une tumeur. .
Les chercheurs sont confrontés à une pénurie de modèles animaux disponibles pour les troubles psychiatriques – et il n’existe aucun modèle animal pour la schizophrénie. De plus, le domaine n’a pas accès à des biomarqueurs pour un trouble tel que la schizophrénie. Ainsi, les essais doivent être réalisés auprès d’un groupe hétérogène de personnes ayant reçu un diagnostic de schizophrénie. “Cela signifie que le pouvoir de détecter un signal dans un essai clinique est très dilué”, explique Hyman. Il conclut qu’« il ne sera peut-être pas facile de reproduire le succès » de Karuna et Cerevel.
Mais Miller de Karuna est optimiste quant au fait que le domaine s’améliore dans le développement de nouveaux médicaments en tirant parti de découvertes fortuites telles que celle faite par les chercheurs de Lilly. « Une source importante d’innovation en psychiatrie [is] ces effets inattendus », dit-il. « C’est ainsi qu’ont été découverts les antidépresseurs. C’est ainsi que les antipsychotiques ont été découverts. C’est également ainsi que les anxiolytiques ont été découverts. Il existe donc des sources d’innovation et de perspicacité. Et je pense que nous sommes bien meilleurs pour les traduire.
Miller espère que KarXT sera bientôt approuvé par la FDA. Quant à ses projets futurs, Karuna envisage de renvoyer KarXT là où il a commencé : la société pourrait commencer à tester son efficacité dans le traitement des troubles cognitifs chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Actualités Chimie et Ingénierie
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2024-03-04 04:13:40
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