De nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre le diabète de type 2

L’un des aspects qui déroute le plus les patients atteints de diabète sucré de type 2 est qu’ils ont une glycémie à jeun élevée. Cette situation s’explique par le fait que chez ces patients insulinorésistants, la production de glucose par le foie est déclenchée, un processus encore plein d’interrogations pour la communauté scientifique. Aujourd’hui, une étude révisant les résultats d’autres études présente une vision intégrative des avancées les plus notables pour comprendre ce mécanisme et aider à identifier de nouvelles cibles pharmacologiques dans la lutte contre cette maladie, que l’Organisation mondiale de la santé (OMS) considère comme l’une des pandémies de le 21ème siècle.

La recherche a été dirigée par le professeur Manuel Vázquez-Carrera, de la Faculté de Pharmacie et des Sciences alimentaires de l’Université de Barcelone (UB), de l’Institut de Biomédecine de l’UB (IBUB), de l’Institut de Recherche de Sant Joan de Déu (IRSJD) et le Réseau Centre de Recherche Biomédicale sur le Diabète et les Maladies Métaboliques Associées (CIBERDEM), en Espagne. A noter également la participation des experts Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar et Xavier Palomer (UB, IBUB, IRSJD, CIBERDEM) et du professeur Walter Wahli, de l’Université de Lausanne (Suisse).

Le diabète sucré de type 2 est une maladie chronique de plus en plus courante qui génère des niveaux élevés de glucose circulant – un carburant énergétique cellulaire – en raison d’une réponse insulinique déficiente dans le corps. Elle peut avoir des effets graves sur différents organes du corps et on estime qu’elle est aujourd’hui sous-diagnostiquée chez un pourcentage élevé de la population touchée dans le monde.

Chez les patients, la voie de synthèse du glucose dans le foie (gluconéogenèse) est hyperactivée, un processus qui peut être contrôlé par des médicaments tels que la metformine. «Ces dernières années, de nouveaux facteurs impliqués dans le contrôle de la gluconéogenèse hépatique ont été identifiés. Par exemple, une étude de notre groupe a révélé que le facteur de différenciation de croissance (GDF15) réduit les niveaux de protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique”, détaille le professeur Manuel Vázquez-Carrera, du département de pharmacologie, toxicologie et chimie thérapeutique de l’UB.

Manuel Vázquez-Carrera. (Photo : UB)

Pour avancer dans la lutte contre cette pathologie, il faut également approfondir l’étude de voies telles que le facteur TGF-bêta, impliqué dans la progression de la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), une pathologie très répandue. coexiste avec le diabète sucré de type 2. «Le TGF-bêta joue un rôle très important dans la progression de la fibrose hépatique et est devenu l’un des facteurs les plus importants pouvant contribuer à l’augmentation de la gluconéogenèse hépatique et, par conséquent, l’étude de la participation du TGF- La voie bêta dans la régulation de la gluconéogenèse hépatique pourrait aider à obtenir un meilleur contrôle glycémique”, souligne Vázquez-Carrera.

Cependant, agir sur un seul facteur pour améliorer la régulation de la gluconéogenèse ne semble pas être une stratégie thérapeutique suffisante pour contrôler adéquatement la maladie.

« Il existe aujourd’hui plusieurs substances — TGF-beta, TOX3, TOX4, etc. — qui pourraient être considérées comme des cibles thérapeutiques pour concevoir des stratégies futures et améliorer le bien-être des patients. Son efficacité et sa sécurité détermineront son succès thérapeutique. Nous ne pouvons pas perdre de vue que le contrôle de la suractivation de la gluconéogenèse hépatique dans le diabète sucré de type 2 présente une difficulté supplémentaire : c’est une voie clé pour pouvoir avoir du glucose dans les situations de jeûne, elle est finement modulée par de nombreux facteurs et cela rend la régulation difficile», ajoute-t-il.

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Fait intéressant, d’autres facteurs impliqués dans le contrôle de la gluconéogenèse ont également été identifiés chez des patients hospitalisés avec le COVID-19 qui présentaient des taux de glucose élevés. “L’hyperglycémie était très répandue chez les patients hospitalisés avec le COVID-19, ce qui semble être lié à la capacité du SARS-CoV-2 à induire l’activité de protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique”, souligne l’expert.

Metformine : les inconnues du médicament le plus prescrit

Les mécanismes d’action de la metformine, le médicament le plus prescrit pour le traitement du diabète de type 2 qui réduit la gluconéogenèse hépatique, ne sont pas encore bien compris. On a maintenant découvert que ce médicament le diminue en inhibant le complexe IV de la chaîne de transport d’électrons mitochondriale. Il s’agit d’un mécanisme indépendant des effets classiques connus jusqu’à présent grâce à l’activation de la protéine AMPK, capteur du métabolisme énergétique de la cellule.

“L’inhibition de l’activité du complexe mitochondrial IV par la metformine – et non le complexe I comme on le pensait auparavant – réduit la disponibilité des substrats nécessaires à la synthèse hépatique du glucose”, indique Vázquez-Carrera.

De plus, la metformine peut également réduire la gluconéogenèse grâce à ses effets sur l’intestin, provoquant des changements qui atténuent finalement la production hépatique de glucose dans le foie. « Ainsi, la metformine augmente l’absorption et l’utilisation du glucose dans l’intestin, et génère des métabolites capables d’inhiber la gluconéogenèse lorsqu’ils atteignent le foie par la veine porte. Enfin, la metformine stimule également la sécrétion de GLP-1 dans l’intestin, un peptide inhibiteur de la gluconéogenèse hépatique qui contribue à son effet antidiabétique”, explique-t-il.

La nouvelle étude s’intitule « Augmentation de la gluconéogenèse hépatique et du diabète sucré de type 2 ». Et il a été publié dans la revue universitaire Trends in Endocrinology & Metabolism.

L’équipe dirigée par Vázquez-Carrera poursuit ses recherches pour décrypter les mécanismes par lesquels GDF15 pourrait réguler la gluconéogenèse hépatique. «En parallèle, nous souhaitons concevoir de nouvelles molécules augmentant les taux circulants de GDF15. Si nous disposons de puissants inducteurs du GDF15, la glycémie pourrait être améliorée chez les personnes atteintes de diabète sucré de type 2 en réduisant la gluconéogenèse hépatique, mais aussi par d’autres actions de cette cytokine”, conclut le chercheur. (Source : UB)