La confirmation génétique d’un diagnostic suspect de « cancer colorectal héréditaire » est d’une grande importance pour la prise en charge médicale des familles touchées. Cependant, bon nombre des variantes identifiées dans les gènes connus ne peuvent pas encore être classées de manière fiable en termes de leur rôle causal dans la formation de tumeurs. Sous la direction de l’hôpital universitaire de Bonn (UKB) et de l’université de Bonn, une équipe internationale de chercheurs a réévalué la pertinence médicale d’un nombre important de variantes peu claires et a ainsi réduit considérablement leur nombre. Les résultats de l’étude ont maintenant été publiés dans la célèbre revue Journal américain de génétique humaine.
Les familles atteintes de maladies tumorales héréditaires présentent un risque élevé de développer certains cancers comme le cancer du côlon ou le cancer du sein. Pour de nombreux syndromes tumoraux héréditaires courants, il existe désormais des programmes de dépistage du cancer très efficaces, intensifs et précoces, ainsi que d’autres mesures préventives. La détection rapide et le diagnostic fiable d’une prédisposition héréditaire sont donc extrêmement importants pour les familles concernées.
Cependant, grâce à des tests génétiques de plus en plus complets, de plus en plus de variantes génétiques sont découvertes dans les gènes responsables, dont l’importance causale dans le développement de tumeurs n’est pas encore claire. Celles-ci sont appelées variantes de signification incertaine (VUS). En conséquence, plus de 50 pour cent des variantes de certains gènes répertoriés dans les bases de données publiques internationales (en particulier ClinVar) sont désormais des VUS.
Ceux-ci ne peuvent pas être utilisés pour le diagnostic ou pour tester des personnes en bonne santé à risque ; d’un autre côté, ils créent souvent une grande incertitude, car les porteurs d’un VUS peuvent présenter un risque accru de tumeur. »
M. Isabel Spier, co-auteur principal de l’Institut de génétique humaine
De nombreuses variantes génétiques n’ont aucune pertinence pour la formation de tumeurs
Les chercheurs du Centre des syndromes tumoraux héréditaires de l’UKB travaillent depuis des années à identifier de nouvelles causes génétiques des maladies tumorales héréditaires. Pour résoudre les problèmes liés à l’interprétation du VUS, des critères de classification spéciaux ont été développés sous la direction de l’Institut de génétique humaine afin d’améliorer l’évaluation des variantes dans le Gène APC. Les modifications génétiques héréditaires de ce gène sont responsables de la polypose adénomateuse familiale (PAF), l’une des causes les plus courantes de cancer colorectal héréditaire ou de polypes héréditaires du tractus gastro-intestinal. Dans le cadre du panel d’experts sur la curation des variantes du cancer colorectal héréditaire/polypose (VCEP), le groupe de recherche du professeur Stefan Aretz travaille avec une équipe internationale et multidisciplinaire d’experts basée sur une collaboration entre la Société internationale pour les tumeurs héréditaires gastro-intestinales (InSiGHT) et le Ressource du génome clinique (ClinGen).
“Les critères de classification spécifiques au gène que nous avons développés nous ont désormais permis de reclasser une proportion significative de VUS du gène APC dans une catégorie médicalement pertinente,” déclare le professeur Aretz, qui est également membre du domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) « Vie et santé » de l’Université de Bonn.
L’équipe de recherche a évalué l’ensemble des plus de 10 000 APC variantes germinales répertoriés dans les bases de données publiques ClinVar et LOVD. Parmi les variantes classées initialement comme bénignes ou pathogènes, environ 95 pour cent sont restées dans leur catégorie d’origine. En revanche, 41 pour cent des VUS déposés dans ClinVar et 61 pour cent de ceux dans LOVD ont été reclassés dans des classes cliniquement significatives, la grande majorité d’entre elles étant bénignes. Il a également été démontré que l’exploration de données approfondie, c’est-à-dire la recherche globale de toutes les informations génétiques et cliniques disponibles dans le monde sur une variante génétique, contribue très efficacement à une meilleure classification. Dans l’ensemble, le nombre total de VUS a été réduit de 37 pour cent.
“Puisque nous avons pu évaluer une grande partie des VUS en tant que variantes normatives inoffensives, tous les porteurs de ces variantes dans le monde sont soulagés,” déclare le co-auteur principal, le professeur Aretz, qui souhaite souligner l’étroite collaboration avec le premier auteur, le Dr Xiaoyu Yin de Melbourne en Australie, au cours de son séjour de six mois en tant que scientifique invité à l’UKB. L’étude démontre également la faisabilité de classification des variantes dans de grands ensembles de données, qui pourrait également servir de modèle généralisable pour l’interprétation de variantes d’autres gènes à l’avenir.
Source:
Hôpital universitaire de Bonn (UKB)
Référence du journal :
Yin, X., et coll. (2024) L’application à grande échelle des critères de classification des variantes ACMG/AMP spécifiques à l’APC ClinGen-InSiGHT conduit à une réduction substantielle du VUS. Journal américain de génétique humaine. est ce que je.org/10.1016/j.ajhg.2024.09.002.
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