De nouvelles connaissances sur les mécanismes sous-jacents à la progression de la maladie de Huntington

Une nouvelle recherche dirigée par une équipe de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa fournit des informations convaincantes sur les mécanismes sous-jacents à la progression de la maladie de Huntington dans un modèle animal. Les résultats pourraient conduire à une meilleure compréhension de la maladie neurologique déchirante chez l’homme et aider à ouvrir la voie à des cibles médicamenteuses et à des approches thérapeutiques viables.

C’est potentiellement très important car il n’existe actuellement aucun médicament pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie génétique du cerveau qui survient à un rythme d’environ 1 personne sur 10 000. La maladie de Huntington (MH) décompose progressivement les neurones dans les zones du cerveau, ravageant progressivement l’esprit du patient et provoquant des mouvements involontaires jusqu’à ce que les personnes atteintes soient incapables de marcher, de communiquer ou même d’avaler. Il peut être transmis de parent à enfant, devenant généralement évident à l’âge moyen.

L’étude, publiée aujourd’hui dans l’édition du 7 juin du Journal des neurosciences, se concentre sur une protéine de transport appelée VGLUT3. Dans le cerveau, cette minuscule protéine emballe le glutamate dans des vésicules pour le libérer des neurones. Le glutamate est un neurotransmetteur excitateur impliqué dans les circuits cérébraux les plus complexes. Il doit y avoir un équilibre de glutamate pour que votre cerveau fonctionne correctement ; une trop grande partie est associée à la maladie de Huntington et à d’autres affections neurologiques.

Au fil des années, des chercheurs dirigés par le Dr Stephen Ferguson ont découvert que VGLUT3 joue un rôle étonnamment vital dans la modulation du développement de la maladie de Huntington dans le modèle murin de référence. Ils ont élevé des souris dites “knockout” dépourvues de la protéine de transport avec des souris mutantes “huntingtin” afin de pouvoir effectuer des comparaisons pour dévoiler des modèles animaux de la maladie rare chez les souris mâles et femelles.

Les personnes diagnostiquées avec la maladie de Huntington accumulent une forme mutée spécifique de la protéine « huntingtine ». Cette protéine d’échafaudage se trouve dans les cellules de tout le corps, mais le défaut génétique qui produit une version mutante semble n’affecter que le cerveau. Le mutant déclenche la mort cellulaire.

Les résultats démontrant la capacité de modification de la maladie de la protéine de transport VGLUT3 étaient « tout à fait remarquables », déclare le Dr Ferguson, éminent professeur au Département de médecine cellulaire et moléculaire de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa et titulaire de la Chaire de recherche émérite en neurodégénérescence.

Nous avons observé une inversion complète de la progression de la maladie de Huntington chez des souris huntingtine mutantes dépourvues de VGLUT3. De 6 à 15 mois, les souris knock-out étaient indiscernables du point de vue du comportement des souris de type sauvage, tandis que les souris de Huntington continuaient à être de plus en plus altérées au fil du temps sur les divers comportements moteurs et tâches cognitives sur lesquelles nous avons testé.

Dr Stephen Ferguson, professeur éminent au Département de médecine cellulaire et moléculaire de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa et titulaire de la Chaire de recherche distinguée en neurodégénérescence

Le seul aspect de la progression des symptômes qui n’a pas montré d’inversion dans le modèle de souris était le comportement anxieux. Mais cela aussi pourrait s’avérer important car la protéine de transport – dont il a été démontré qu’elle régule des conditions telles que les troubles de l’alimentation et la toxicomanie – est probablement également impliquée dans l’anxiété et la dépression.

L’un des examinateurs de l’article a décrit les résultats globaux comme une “contribution substantielle” qui “devrait être d’un grand intérêt pour les chercheurs en MH ainsi que pour ceux qui étudient le rôle de VGLUT3 dans la cognition et le contrôle moteur”.

L’étude rigoureuse dirigée par l’Université d’Ottawa a également été choisie pour être mise en évidence dans une section spéciale du Journal des neurosciencesune revue à comité de lecture qui publie des articles sur une gamme de sujets d’intérêt pour ceux qui travaillent sur le système nerveux.

Le premier auteur de la publication est le Dr Karim Ibrahim, membre du laboratoire du Dr Ferguson qui vient de décrocher un doctorat à l’Université d’Ottawa. Au cours des dernières années, il a mené méthodiquement une série d’expériences comportementales pour générer les données de l’étude. Cela comprenait des tests de rotarod – l’un des tests classiques de motricité chez la souris – et un test d’échelle horizontale qui a clairement exposé certaines des déficiences du modèle de souris de Huntington lorsque les animaux ont essayé de le traverser.

Les efforts visant à développer des cibles médicamenteuses et des approches de traitement pour la MH doivent tenir compte du fait que la protéine “huntingtin” est largement exprimée dans le corps.

“Vous ne voulez pas vraiment abattre la copie de type sauvage du gène huntingtin si vous pouvez l’éviter car la protéine huntingtine est absolument essentielle. Vous feriez mieux de trouver un moyen de tromper le cerveau pour qu’il utilise ses circuits légèrement différemment. afin que vous puissiez rétablir la coordination motrice », explique le Dr Ferguson.

En fin de compte, c’est l’objectif de son laboratoire et de ses collaborateurs dans leurs efforts contre la maladie de Huntington. Ils travaillent sur une boîte à outils pour la suppression pharmacologique de la protéine VGLUT3 et explorent les moyens de modifier potentiellement la libération de glutamate dans des sous-ensembles spécifiques de neurones.

“Nous avons montré que si vous bloquez la libération de glutamate par l’activation des récepteurs présynaptiques, vous pouvez obtenir une amélioration de la maladie de Huntington. Il se peut donc qu’il faille éventuellement deux ou trois médicaments différents pour traiter efficacement la maladie”, a-t-il ajouté. dit.

Le Dr Saleh El Mestikawy, professeur au Département de psychiatrie de l’Université McGill et chercheur au Centre de recherche Douglas à Montréal, a collaboré avec le laboratoire du Dr Ferguson à cette étude.

Le financement des travaux de recherche a été fourni par la Société Huntington du Canada et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).