2024-08-28 21:07:00
Des chercheurs de l’Université Rockefeller ont découvert une autre mutation rare qui augmente la probabilité que ses porteurs contractent la tuberculose, mais, fait intéressant, pas d’autres maladies infectieuses. Cette découverte peut changer radicalement tout ce qui a longtemps été soutenu sur le système immunitaire.
On sait qu’un déficit acquis en cytokine pro-inflammatoire appelée TNF est lié à un risque accru de développer une tuberculose. L’étude actuelle a révélé une cause génétique du déficit en TNF, ainsi que le mécanisme sous-jacent : le manque de TNF neutralise un processus immunitaire spécifique dans les poumons, conduisant à une maladie grave mais étonnamment ciblée.
Les résultats suggèrent que le TNF, longtemps considéré comme un catalyseur clé de la réponse immunitaire, pourrait en réalité jouer un rôle beaucoup plus limité, une découverte aux implications cliniques de grande envergure.
Au fil des années, plusieurs mutations génétiques rares ont été identifiées, rendant certaines personnes vulnérables à la tuberculose. Par exemple, les mutations d’un gène appelé CYBB peuvent désactiver un mécanisme immunitaire appelé explosion respiratoire, qui produit des produits chimiques appelés espèces réactives de l’oxygène (ROS). Malgré son nom à consonance pulmonaire, l’explosion respiratoire se produit dans les cellules immunitaires de tout le corps.
Les ROS aident les globules blancs consommateurs d’agents pathogènes, appelés phagocytes, à détruire les envahisseurs qu’ils ont dévorés. Si les ROS ne sont pas produites, ces agents pathogènes peuvent proliférer de manière incontrôlable, entraînant des complications débilitantes. En conséquence, les porteurs de cette mutation CYBB deviennent vulnérables non seulement à la tuberculose, mais aussi à une grande variété de maladies infectieuses.
Pour la présente étude, l’équipe a soupçonné qu’une erreur innée similaire d’immunité pourrait être à l’origine des infections tuberculeuses graves et récurrentes subies par deux personnes en Colombie (une femme de 28 ans et son cousin de 32 ans) qui avaient été hospitalisé à plusieurs reprises pour des problèmes pulmonaires majeurs. Au cours de chaque cycle, ils ont d’abord bien répondu aux antibiotiques antituberculeux, mais au bout d’un an, ils sont de nouveau tombés malades.
Cependant, le plus surprenant est que leurs dossiers de santé à long terme ont montré que leur système immunitaire fonctionnait normalement et qu’ils étaient par ailleurs en bonne santé.
Pour découvrir pourquoi ils étaient particulièrement enclins à contracter la tuberculose, les chercheurs ont effectué un séquençage de l’exome complet des deux, ainsi qu’une analyse génétique de leurs parents et proches respectifs.
Les deux étaient les seuls membres de leur famille élargie à présenter une mutation du gène TNF, qui code pour des protéines liées à la régulation de divers processus biologiques. La production accrue de TNF (abréviation de « facteur de nécrose tumorale ») est également associée à diverses affections, notamment le choc septique, le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et la cachexie, qui entraînent une perte de poids dangereuse.
La protéine est en grande partie sécrétée par un type de phagocyte appelé macrophage, qui s’appuie sur les molécules ROS générées par l’explosion respiratoire pour tuer les agents pathogènes qu’elle a consommés. Chez ces deux patients, le gène TNF n’a pas fonctionné, empêchant l’apparition de l’éclatement respiratoire et donc la création de molécules ROS. En conséquence, les macrophages alvéolaires des patients, situés dans les poumons, ont été envahis par Mtb.
Cette découverte résout également un mystère de longue date sur la raison pour laquelle les inhibiteurs du TNF, utilisés pour traiter les maladies auto-immunes et inflammatoires, augmentent les risques de contracter la tuberculose. Sans TNF, un élément clé de la défense contre cette maladie ne fonctionne pas.
Les résultats pourraient conduire à une réévaluation radicale du rôle du TNF dans la fonction immunitaire et à de nouvelles possibilités de traitement.
L’étude a été récemment publiée dans la revue Nature.
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