De nouvelles molécules dirigées vers l’hôte neutralisent le SRAS-CoV-2 et le virus de la grippe

Des chercheurs indiens ont, pour la première fois, pu synthétiser de petites molécules capables de stopper efficacement l’infection des cellules par le SRAS-CoV-2 et les virus de la grippe en ciblant les hôtes. L’approche adoptée par les chercheurs est très différente de celle qui est habituellement utilisée pour fabriquer des antiviraux. Au lieu d’antiviraux qui ciblent directement le virus en question, l’équipe, codirigée par des chercheurs de l’IISER Mohali et de l’IIT Ropar, a tenté la thérapie dirigée par l’hôte. À ce jour, aucun médicament approuvé dirigé contre l’hôte n’est disponible pour le SRAS-CoV-2 ou le virus de la grippe.

Dans les cellules cultivées et les études animales, les petites molécules qui ont été synthétisées par l’équipe du Dr Prabal Banerjee au Département de chimie, IIT Ropar ont montré une efficacité de plus de 95% pour arrêter l’infection des cellules par le SRAS-CoV-2 et les virus de la grippe. Les résultats ont été publiés dans Pathogènes PLOS.

Alors que les antiviraux qui ciblent le virus deviennent inefficaces une fois que le virus développe une résistance, les médicaments qui ciblent les cellules hôtes pour empêcher le virus de les infecter devraient rester efficaces même lorsque le virus évolue en accumulant des mutations.

Preuve

Il existe déjà des preuves que les médicaments actuellement approuvés par la FDA pour le traitement du SRAS-CoV-2 et de l’infection par le virus de la grippe perdent leur efficacité en raison de l’émergence de souches virales résistantes aux médicaments. Dans la thérapie dirigée vers l’hôte, le défi est que les molécules peuvent très souvent s’avérer toxiques pour les cellules hôtes, raison pour laquelle cette approche n’a pas été largement adoptée.

Les petites molécules n’étaient pas seulement efficaces (plus de 95 %) contre le SRAS-CoV-2 et les virus de la grippe, elles n’étaient pas toxiques pour les cellules en culture ou les souris, même après une exposition prolongée.

«Nous avons initialement testé 28 composés pour leur efficacité à empêcher le virus de la grippe d’infecter les cellules pulmonaires. Sur les 28 molécules criblées, une molécule – le dérivé de la 1,3-diphénylurée (DPUD) – a pu bloquer à la fois le SRAS-CoV-2 et l’infection par le virus de la grippe de près de 100% dans les cellules sans être toxique pour les cellules », se souvient le Dr. Prabal Banerjee, qui est l’un des auteurs correspondants. « Cela nous a poussés à synthétiser 22 DPUD supplémentaires. Cinq des 23 DPUD au total se sont révélés très efficaces contre les deux virus, tandis qu’une molécule testée contre le virus de la grippe et deux testées contre le SRAS-CoV-2 chez la souris se sont révélées très efficaces sans causer de toxicité pour les animaux.

“La découverte de molécules DPUD dirigées par l’hôte était un hasard”, déclare Nirmal Kumar, doctorant à l’IISER Mohali et premier auteur de l’article. «Lorsque nous avons commencé ce travail au début de 2020, nous recherchions de puissants agents anti-grippaux grâce au criblage à haut débit de petites molécules. Nous avons identifié des DPUD qui bloquaient efficacement l’infection grippale. Après plusieurs expériences, nous avons réalisé que les petites molécules (DPUD) étaient dirigées vers l’hôte et avons découvert qu’elles bloquaient la voie d’entrée cellulaire du virus de la grippe.

Pendant la pandémie de COVID-19, les scientifiques ont indiqué que le SRAS-CoV-2 utilise la même voie que le virus de la grippe pour pénétrer dans les cellules hôtes.

«Nous avons émis l’hypothèse que les DPUD devraient également être capables de prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 car ils bloquent la voie d’entrée virale commune. Nous avons immédiatement testé les DPUD contre le SRAS-CoV-2 et nous avons constaté qu’ils bloquaient presque complètement l’infection. Sur les 23 DPUD que nous avons développés et testés, cinq ont montré un effet antiviral extrêmement puissant et nous avons constaté qu’ils étaient dirigés vers l’hôte », déclare M. Kumar.

Meilleure récupération

« Par rapport au Molnupiravir, deux molécules DPUD que nous avons testées sur des animaux contre le SARS-CoV-2 ont montré une meilleure efficacité. Les souris défiées par le virus suivies d’un traitement avec des DPUD ont montré une meilleure récupération du poids corporel et une amélioration de la pathologie pulmonaire », explique Indranil Banerjee du Département des sciences biologiques de l’IISER Mohali, et l’un des auteurs correspondants de l’article. Dans le cas du virus de la grippe, un DPUD a été testé sur des souris.

« Nous avons imité l’évolution du virus de la grippe en présence de Tamiflu et de DPUD. Le virus a développé une résistance au Tamiflu après une exposition prolongée (10 générations) mais pas au DPUD testé », explique le Dr Indranil. “Le virus est resté sensible au DPUD malgré une exposition prolongée et c’est la raison pour laquelle la petite molécule a pu inhiber l’infection.”

Expliquant comment les petites molécules ont pu bloquer l’entrée du virus dans les cellules, le Dr Indranil explique que la concentration de chlorure à l’intérieur et à l’extérieur d’une cellule varie. Le maintien de l’équilibre de la concentration de chlorure à l’intérieur de la cellule est essentiel pour l’endocytose – processus cellulaire dans lequel des substances sont introduites dans la cellule.

“Ces molécules transportent des ions chlorure dans la cellule, entraînant ainsi une grande accumulation de chlorure à l’intérieur de la cellule, perturbant l’équilibre du chlorure. Lorsque l’équilibre des chlorures est perturbé, certaines voies endocytaires dont dépendent ces virus pour pénétrer dans les cellules deviennent non fonctionnelles. En conséquence, les virus ne parviennent pas à pénétrer dans les cellules et à établir une infection », explique le Dr Indranil Banerjee.

Cependant, le mécanisme précis par lequel l’entrée du virus dans la cellule est bloquée par les DPUD n’est pas clair. Le mécanisme d’entrée des nutriments dans les cellules, même lorsque les voies d’entrée du virus sont bloquées, doit être étudié plus avant.

“Les petites molécules ciblent probablement les voies que les virus utilisent pour pénétrer dans les cellules tout en gardant les autres voies ouvertes, de sorte que la santé des cellules reste inchangée”, explique le Dr Indranil.

Les petites molécules se sont révélées très efficaces lorsqu’elles ont été testées contre les sous-types de virus de la grippe H1N1 et H3N2 et le SRAS-CoV-2 Wuhan, Delta et deux variantes préoccupantes d’Omicron.